Viruses:揭开SARS-CoV-2刺突蛋白突变的神秘面纱

Viruses:揭开SARS-CoV-2刺突蛋白突变的神秘面纱

Viruses:揭开SARS-CoV-2刺突蛋白突变的神秘面纱

Viruses:揭开SARS-CoV-2刺突蛋白突变的神秘面纱



2019年12月,当第一批SARS-CoV-2患者在中国武汉接受检测时,单链RNA病毒的序列几乎完全相同,定义为L分支。到2020年6月,大流行仅仅6个月后,亚洲以外的L分支减少到7%,主要流行的病毒为快速进化的G分支(其中包含病毒刺突蛋白中的D614G突变等变化)。截至 2021 年 5 月 11 日,已出现B.1.1.7(英国)、B.1.351(南非)、P.1/P.2(巴西)、 B.1.429/B.1.427/B.1.526(美国)和 B.1.617(印度)等多种变异病毒株。


Viruses:揭开SARS-CoV-2刺突蛋白突变的神秘面纱

图片来源:Viruses


2021年5月27日,一篇题为“The Spike of Concern—The Novel Variants of SARS-CoV-2”的文章在Viruses上发表,文章通过对多种SARS-CoV-2变异体刺突蛋白结构的研究,研究人员发现:


1、病毒刺突蛋白具有两个高诱变可塑性的表面区域:所有抗 NTD 抗体识别的N端域(NTD)中的超位点及其受体结合域(RBD),其中17个残基与人类血管紧张素转换酶2(ACE2)和许多中和抗体结合。


2、D614G 突变是所有变体的标志,因为它通过增加同源三聚体受体复合物中开放刺突原体的数量来促进病毒传播。


3、虽然 NTD 突变看起来非常多样化,但它们多集中在超位点的结构上。RBD 内的突变仅少数关键位点(K417、L452、E484、N501) 是变构控制点,使刺突蛋白能够逃脱中和抗体,同时保持甚至获得ACE2 结合活性。


Viruses:揭开SARS-CoV-2刺突蛋白突变的神秘面纱

图片来源:Viruses


刺突蛋白的结构和生物学功能


刺突蛋白的N端S1结构域包含受体结合结构域(RBD,319–541aa),其中17个氨基酸与靶细胞质膜上的h ACE2直接接触。N端结构域(NTD,13–305aa)内的三个环(N1,N3,N5)定义了所有已知抗NTD抗体结合的所谓超位点。独特的弗林蛋白酶(Furin)裂解位点将 S1 与 C 端 S2 膜融合域分开。


Furin位点裂解破坏了牢固闭合的三聚稳定性,从而触发其向半稳定的融合前状态的转变,其中S1亚基经历摆动运动。它们允许RBD域在闭合和开放状态之间振荡,而S1仍然与S2结合。相比之下,S2’位点(808–820aa)的裂解促进了刺突蛋白与hAce2结合,因为S2’位点(808–820aa)的裂解促使S2彻底释放S1亚单位。由此产生的S2片段随后经历显著的构象变化,其中两个七肽重复序列(HR1,HR2)形成六个HB融合域,并且融合肽(FP)(788–806aa)插入目标细胞的质膜中。


Viruses:揭开SARS-CoV-2刺突蛋白突变的神秘面纱

图片来源:Viruses


刺突蛋白中D614G突变促进了 SARS-CoV-2 的进化


D614G 突变于2020年1月首次在中国和德国独立检测到,这种突变定义为G 进化枝(包括G、GH、GR、GV分支)。Clade GR(D614G + G204R)目前在非洲(41.1%)、亚洲(52.7%)、大洋洲(74.8%)和南美洲(66.8%)中占主导地位,而 GH (D614G + Q57H)在北美占主导地位(59.0%)。两个进化枝 GR (35.5%) 和 GV(D614G + A222V)(34.6%)在欧洲共同占主导地位。


D614G突变对SARS-CoV-2病毒的适应性优势影响是巨大的。传统野生型三聚体平均只打开一个 RBD,而 G614 三聚体打开两个甚至三个RBD。尽管 G614 与 RBD 保持相当的距离,但它通过与 T500 的变构链接影响hACE2结合位点。这大大的增加了病毒的传播,尤其是在低病毒载量时。此外,D614G 突变减少了弗林蛋白酶的裂解,从而降低了S1过早脱落的风险,并增强了刺突蛋白的热稳定性。综合起来,这些变化会增加上呼吸道(鼻子和气管)的病毒载量,增加病毒传播的风险。


Viruses:揭开SARS-CoV-2刺突蛋白突变的神秘面纱

图片来源:Viruses


NTD少数关键突变位点是变构控制点


为了确定除D614G 突变外,还有哪些突变在SARS-CoV-2的传播和抗中和反应中起到决定性作用。研究者对截至到2021年5月11日全球出现的主要变异株进行了系统性的回顾研究,确定了各变异株的变异位点对刺突蛋白变构、刺突蛋白与hACE2亲和力以及中和反应的影响。


Viruses:揭开SARS-CoV-2刺突蛋白突变的神秘面纱

图片来源:Viruses


SARS-CoV-2变异株中,刺突蛋白的突变对影响hACE2亲和力体现出两面性。K417T/N、E484K、D614G突变均促使刺突蛋白与hACE2亲和力减弱,但是L452K和N501Y则提高了与hACE2的亲和力。从突变对中和反应的影响来看,除D614G突变外,其他多数突变均使抗NTD抗体反应或抗RBD抗体反应减弱。这提示科学家SARS-CoV-2 有可能成为像流感一样的季节性病毒,可能需要不断调整疫苗。


Viruses:揭开SARS-CoV-2刺突蛋白突变的神秘面纱

图片来源:Viruses


结论


本文总结并讨论了在英国(B.1.1.7)、巴西(P.1/B.1.1.28和P.2)、美国(B.1.429/B.1.427和B1.526)、南非(B.1.351)、丹麦(B.1.1.298)和印度(B.1.617)出现的刺突蛋白突变。确定了D614G突变是所有变体的标志,因为它通过增加同源三聚体受体复合物中开放刺突原体的数量来促进病毒传播。同样研究者也发现虽然 NTD 突变看起来非常多样化,但只有少数关键位点(K417、L452、E484、N501) 是变构控制点,使刺突蛋白能够逃脱中和抗体,同时保持甚至获得ACE2 结合活性。在文章的最后,研究者提出SARS-CoV-2 有可能成为像流感一样的季节性病毒,可能需要不断调整疫苗。


全文链接https://www.mdpi.com/1999-4915/13/6/1002/htm



Viruses:揭开SARS-CoV-2刺突蛋白突变的神秘面纱
END
版权声明/免责声明
本文为授权转载作品,仅供感兴趣的个人谨慎参考,非商用,非医用、非投资用。
欢迎朋友们批评指正!衷心感谢!
文中图片为授权正版图片,或来自微信公共图片库,或取自网络
根据CC0协议使用,版权归拥有者。
任何问题,请与我们联系。衷心感谢!
Viruses:揭开SARS-CoV-2刺突蛋白突变的神秘面纱

Viruses:揭开SARS-CoV-2刺突蛋白突变的神秘面纱

推荐阅读

Viruses:揭开SARS-CoV-2刺突蛋白突变的神秘面纱Viruses:揭开SARS-CoV-2刺突蛋白突变的神秘面纱
Viruses:揭开SARS-CoV-2刺突蛋白突变的神秘面纱点击这里,欣赏更多精彩内容!

本篇文章来源于微信公众号:药时代

发布者:药时代,转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权

分享本页
返回顶部