从不可成药到研发成果“井喷”,细说KRAS

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哪种原癌基因最难治疗?


KRAS是第一个被发现的人类肿瘤基因(oncogenne)。KRAS基因的全名叫Kirsten rats arcomaviral oncogene homolog,中文翻译为“Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物”。KARS基因编码的蛋白是一种小GTP酶(smallGTPase),它属于RAS超蛋白家族RAS基因家族与人类肿瘤相关的基因有三种——HRAS、KRAS和NRAS,分别定位在11、12和1号染色体上。KRAS蛋白质有188个氨基酸,它的分子量是21.6KD。在人类的基因组中,有2个KRAS基因。一个是KRAS1,位于第6号染色体的短臂上;另一个是KRAS2,位于第12号染色体的短臂上。其中,KRAS1是“假基因”,不能被转录成RNA,所以它是没有功能的。而KRAS2才是“真基因”,能够转录并且翻译成蛋白,具有生物学活性。

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KRAS 蛋白(kirsten rat sarcoma viral oncogenehomolog)是 RAS 蛋白家族中的重要成员,它有“失活”和“激活”两种状态。KRAS与鸟甘三磷酸(GTP)结合时处于激活状态,随后 GTP 酶激活蛋白(GAP)可以将与 KRAS 结合的GTP 水解为 GDP 促使 KRAS 处于失活状态。

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KRAS失活&激活状态结构

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KRAS致癌基因突变


RAS家族(KRAS、NRAS、HRAS)是人类癌症中最常见的致癌原因之一,KRAS基因突变占RAS基因突变总数的86%。KRAS是RAS家族中致癌突变研究数据,胰腺癌达90%、结肠癌达30-50%、小肠癌达35%的癌症突发率最高。

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KRAS抑制剂开发策略效果如何?


在KRAS的基因突变中,97%是第12号或者第13号氨基酸残基发生了突变。其中最主要的是G12D、G12V、G13D这三种突变。结构学研究表明,这些基因突变大多干扰KRAS水解GTP的能力。

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KRAS基因的三种主要突变

理论上,用小分子靶向KRAS与GTP结合的位点可以抑制KRAS和GTP的相互作用。虽然这种策略在靶向其它蛋白激酶方面获得了成功,但是KRAS与GTP的亲和力非常强,而且细胞中GTP浓度非常高。这让直接靶向KRAS的GTP结合位点的抑制剂很难生效。
 
近年来,针对 KRAS突变体的共价抑制剂研究的突破性的进展,这使得 KRAS突变体可以通过异构位点(allosteric)靶向 KRAS突变体成为可能。KRAS G12C突变体中,与突变体的胱氨酸共价结合的小分子更倾向与GDP结合的KRAS蛋白相结合。而且这种结合降低了 KRAS与 GEF的亲和力,同时阻止 GEF催化 GTP替换GDP,将KRAS G12C突变体锁定在失活状态。在KRAS G12C突变体上发现的这个“口袋”导致许多小分子共价靶向KRAS G12C突变。

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为什么KRAS曾经被认为是“不可成药”?


通常在药物研发时,科学家会仔细观察蛋白质的结构,寻找能结合两个关键位点的化合物。那些有“深口袋”结构的蛋白分子是比较理想的,这样药物就可以进入其中,并与多个位点结合,从而发挥药效。但由于 KRAS蛋白体积小,表面光滑——就像一个闪亮光滑的球,蛋白质结构缺乏传统的小分子药物可结合的“深囊”结构,曾经被认为是“不可成药”的。此外,激活状态下, GTP与 KRAS紧密结合,增加了抑制 KRAS激活的难度。
 
KRAS突变是一种新的治疗方法,过去我们不能通过药物直接阻止特殊突变,比如G12C。研究者们正在进行临床试验,以探索能否阻断下游信号通路(KRAS激活的MAPK通路)。
 
长期以来,针对 KRAS的靶点难以成药,其原因与KRAS蛋白的作用特点直接相关。
 
一是由于KRAS蛋白的空间结构缺乏较深的疏水口袋, 阻碍了高亲和力抑制剂的识别;
 
二是KRAS作为GTP酶,相对一般激酶(Kinase)的纳摩尔级别结合亲和力, KRAS与底物皮摩尔级别的结合亲和力是非常高的。而且KRAS的底物GTP在细胞内的浓度又很高,这也使得直接靶向GTP口袋的核苷酸竞争抑制剂难以开发;
 
三是KRAS蛋白表面非常平滑,除GTP结合位点外,难以找到其他小分子结合口袋。

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KRAC G12C抑制剂开启超52亿国内市场


KRAS  G12C突变占最大比列的肿瘤是NSCLC和结直肠癌,是KRAS G12C抑制剂的主要靶点。据悉吴一龙团队2020年发布的研究数据,我国NSCLC突变阳性患者中KRAS G12C突变阳性患者占总人数接近3%,选择3%作为国内KRAS G12C突变阳性患者数据;由于国内尚未对CRC患者进行基因型分析,故采用国外研究数据,KRAS G12C阳性患者占CRC患者的3%左右;目前 EGFR突变阳性患者中渗透率最高的三代抑制剂,即 KRASG12C阳性患者的70%左右;假设第一代G12C抑制剂在目前 EGFR阳性患者中渗透率最高达到70%;年度治疗费用参照奥希替尼进入医保后,每年治疗费用约为18万元,假设G12C抑制剂平均年花费用为20万元。

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KRAC G12C抑制剂全球研发布局竞争


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全球首款KRAS靶向药AMG-510(Sotorasib)震撼上市


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2021年05月28日,安进(AMGEN)宣布,美国FDA已加速批准KRAS G12C抑制剂Lumakras(sotorasib)上市,用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。这是全球首个获得批准的靶向KRAS突变的肿瘤治疗药物。

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通过研发KRASG12C抑制剂 LUMAKRAS,安进公司在过去40年的癌症研究中面临艰巨挑战之一。LUMAKRAS(AMG-510)是首个进入临床的KRASG12C抑制剂,目前正在进行一项规模最大的临床研究项目,旨在探索全球五大洲的11种研究组合。
 
LUMAKRAS (AMG-510)在局部晚期和转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中显示出一种积极的利害性特征,每日一次口服制剂有 KRASG12C突变,并且具有快速、深入和持久的抗癌活性。作为加速批准评估的一部分, FDA要求进行上市后试验,以调查较低剂量能否产生相似的临床效应。

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Lumakras的活性药物成分为sotorasib,这是第一个进入临床开发的KRAS G12C抑制剂。2020年12月初,美国FDA授予了sotorasib突破性药物资格(BTD)和实时肿瘤学审查资格(RTOR)。2021年1月底,sotorasib获得了中国国家药品监督管理局(NMPA)药品审评中心(CDE)授予突破性治疗药物资格。这是安进首次在中国提交“突破性治疗药物”认证申请,同时也是与百济神州达成战略合作以来的首个“突破性治疗药物”认证申请。

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2021年9月16日,安进公司宣布了1b/2期CodeBreaK 101研究的首个联合研究结果,该研究是针对KRAS G12C突变型晚期结直肠癌(CRC)患者最全面的全球临床开发项目。这些新数据显示,LUMAKRAS™(sotorasib,索托拉西布)与Vectibix®[(panitumumab,帕尼单抗)单克隆抗体表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂]的联合疗法,显示出令人鼓舞的疗效和安全性。
 
2021年10月7日,安进公司宣布了1b期CodeBreaK 101研究的新联合研究结果,这是一项全面的全球的方案试验,评估了Lumakras在10多个不同的研究组合方案中治疗KRAS G12C突变型癌症的安全性和有效性。
 
研究评估了Lumakras与阿法替尼(afatinib)联合治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效,其中,20mg阿法替尼/960mg Lumakras实现了20%的客观反应率(ORR),以及70%的疾病控制率。30mg阿法替尼/960mg Lumakras的ORR为35%,疾病控制率为74%。
 
在CodeBreaK 101研究中,Lumakras和曲美替尼(trametinib)联合方案在经过大量预处理的KRAS G12C突变型实体瘤患者(包括接受过KRAS G12C抑制剂治疗的患者)中显示出抗肿瘤活性。

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再鼎医药和Mirati Therapeutic联合超3亿美元引进KRAS G12C


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2021年6月1日,再鼎医药与Mirati Therapeutics宣布就小分子KRAS G12C抑制剂adagrasib在大中华区(中国内地、香港、澳门和台湾地区)达成合作和许可协议。

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Mirati可选择在大中华区共同商业化adagrasib,并保留adagrasib在大中华区以外所有国家的完全和独家权利。Mirati将获得6,500万美元的预付款,并有可能获得高达2.73亿美元的额外开发、注册和销售里程碑付款。Mirati也有资格获得基于adagrasib在大中华区的年净销售额的里程碑付款。
 
Adagrasib(MRTX849)是一款具有高度特异性的强力口服KRAS G12C抑制剂,经过优化设计具有持久的靶点抑制能力。Adagrasib具有长达24小时的半衰期和广泛的组织分布,而且能够穿过血脑屏障,有助于最大限度地发挥药物效力。

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这一突破性疗法认定的授予得到注册性1/2期临床试验KRYSTAL-01初步结果的支持。在这项试验中,接受过免疫疗法或化疗,携带KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者接受了adagrasib的治疗。
 
2020年10月发布了1/1b期和2期临床试验的患者数据显示,adagrasib单药治疗(剂量为600 mg,每日两次)在NSCLC患者中达到45%(23/51)的确认客观缓解率。96%(49/51)的患者能够从adagrasib单药治疗中获益,在确认获得缓解的患者中,70%(16/23)患者的肿瘤与基线相比缩小40%以上。

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根据协议,再鼎医药拥有在大中华区研究、开发、生产及独家商业化adagrasib的权利。再鼎医药将支持adagrasib的全球性注册临床研究,以加速KRAS G12C突变癌症患者的入组。

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超3亿美元!信达生物引进劲方医药 KRAS G12C


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2021年9月2日,信达生物和劲方医药达成全球独家授权协议,信达生物将作为独家合作伙伴获得劲方医药一款靶向常见于肺癌和其他实体瘤致癌驱动基因KRAS G12C的候选药物——GFH925(KRAS G12C抑制剂)在中国(包括中国大陆、香港、澳门及台湾)的开发和商业化权利,并拥有全球开发和商业化权益的选择权。

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根据协议,信达生物将支付劲方医药2,200万美元首付款以及累计不超过5,000万美元的全球开发支持费用。如果信达生物行使全球权益的选择权,取决于达到若干全球开发、注册及销售里程碑进展,劲方医药将有资格获得来自信达生物累计不超过2.4亿美元的里程碑付款,以及基于中国和全球范围内GFH925的年度销售净额的梯度特许权使用费。
 
劲方医药自主研发的GFH925最近已获得国家药品监督管理局(NMPA)的临床试验批准。临床前实验数据显示,GFH925拥有潜在同类最佳的活性,可有效抑制多种携带KRAS G12C突变的肿瘤细胞系生长,有利于加速临床上的有效性验证。其他临床前试验也展现了与其他疗法的联用潜力。
 
GFH925为劲方医药自主研发、拥有完全知识产权的高效口服新分子实体化合物,通过共价不可逆修饰KRAS G12C蛋白突变体半胱氨酸残基,有效抑制该蛋白介导的GTP/GDP交换从而下调KRAS蛋白活化水平;临床前半胱氨酸选择性测试,也显示了GFH925对于该突变位点的高选择性抑制效力。此外,GFH925抑制KRAS蛋白后可进而抑制下游信号传导通路,有效诱导肿瘤细胞凋亡及细胞周期阻滞,达到抗肿瘤效果。

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目前全球布局进行KRAS靶点研究的企业有劲方医药、贝达药业、璎黎药业、安进、益方生物、MiratiTherapeutics、杨森、健艾仕、诺华、勃林格殷格翰、礼来等企业。目前全球布局 KRAS抑制剂已申报临床十余种,其中有四款药物属于进口,国内有七款,其中诺华和劲方药业的临床进程相对较快。安进自主研发的KRAS抑制剂首次实现上市,也带动了国内药企积极性,劲方药业、贝达药业、益方生物等本土企业积极布局在该领域,未来可期。

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全球布局KRAS靶点临床研究

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