首次发现:AAV递送的RNAi疗法在非人灵长类脑中导致神经毒性

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撰文 | nagashi

编辑 | 王多鱼

排版 | 水成文

神经退行性疾病,是一类由神经元障碍及其髓鞘丧失所致的神经性疾病,且会随着时间的推移而不断恶化。更重要的是,目前临床上针对神经退行性疾病的治疗方法仍十分有限。在神经退行性疾病中,亨廷顿舞蹈症等被称为多聚谷氨酰胺(PolyQ)疾病,这类疾病是由不同基因编码区CAG重复序列的异常扩展引起的。因此,抑制或沉默突变基因的表达是治疗PolyQ疾病的有效方法。


其中一种方法是利用腺相关病毒(AAV)载体递送RNAi来靶向沉默突变基因。这种方法已经在进行亨廷顿舞蹈症的早期临床试验(临床试验编号NCT04120493),在其他polyQ疾病中也接近临床阶段,如脊髓小脑共济失调1型(SCA1)

2021年10月18日,美国费城儿童医院 Beverly Davidson 等人在国际顶尖医学期刊 Nature Medicine 上发表了题为:Toxicity after AAV delivery of RNAi expression constructs into nonhuman primate brain 的研究论文。

这项研究表明,尽管在小鼠模型中使用腺相关病毒载体(AAV.miS1)递送治疗性RNAi能够预防或逆转脊髓小脑共济失调1型(SCA1),且具有长期安全性。然而,在非人灵长类中的研究却发现,AAV.miS1递送到小脑深部核或导致小脑毒性,这与反向末端重复(ITR)驱动的转录毒性神经反应相关

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脊髓小脑共济失调1型(SCA1)是一种成人发病的神经退行性疾病,由ATXN1基因编码区CAG扩增引起。虽然ATXN1广泛表达,但神经变性主要发生在小脑浦肯野细胞和脑干核,患者临床症状包括步态和肢体共济失调、眼球震颤、吞咽困难和言语异常等。

在此前,研究团队证实,通过AAV递送miRNA,可以预防和逆转SCA1小鼠疾病模型的行为缺陷和神经病理状况,其安全性和益处可以持续数个月甚至一年以上。更重要的是,在非人灵长类中进行的短期试点研究也被证实是安全的

因此,为了将这一治疗技术推向患者,研究团队在非人灵长类中启动了实验性新药(IND)研究。

在这项研究中,为了评估AAV.miS1在非人灵长类中的长期安全性和耐受性,研究团队以三种逐步增加的剂量给实验动物注射,然后由外科团队和兽医人员完成注射后评估。大约3个月后,其中一组实验动物出现共济失调、震颤、头倾斜和发音障碍。

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AAV.miS1输送至非人灵长类的小脑可导致神经功能障碍

研究人员发现,各组之间的体重没有变化,但可以注意到所有有症状的动物都接受了AAV.miS1治疗,并且在AAV-miS1递送至小脑深部核(DCN)后,放射学评估意外地观察到了小脑毒性且无论是小RNA测序还是使用不含miRNA的AAV治疗的研究都表明,这不是内源性miRNA加工机制饱和的结果。

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AAV.miS1不会引起小RNA的失调

紧接着,研究小组对有症状实验动物的DCN组织样本进行了RNA测序,差异表达分析显示,AAV.miS1治疗的实验动物显示出强烈的基因上调。基因本体论(GO)分析表明,富集程度最高的10个GO项中有5个与免疫应答相关,包括Toll样受体、白细胞介素、趋化因子和细胞因子。

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RNA-seq显示,AAV.miS1治疗的实验动物显示出强烈的免疫反应

那么,为什么AAV.miS1治疗在小鼠中具有良好耐受性,但在非人灵长类中是耐受性不好呢?

RNA-seq和AAV载体的测序结果显示,尽管交叉包装材料的数量有限,但它们具有大量与神经病变相关的反向末端重复(ITR)启动子活性。研究团队进一步发现,3’端ITR的启动子活性减弱在非人灵长类中可能具有神经毒性,但在这一现象并不会在小鼠模型中发生

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3’端ITR的启动子活性减弱在非人灵长类中可能具有神经毒性

总而言之,这项研究表明,即使AAV.miS1治疗在小鼠模型中表现出良好的治疗活性和耐受性,但相同的试验在非人灵长类中却出人意料地表现出神经毒性。这些在啮齿类动物和非人灵长类研究结果之间的惊人对比,突显出在评估新的人类疾病治疗方法时,需要在多个物种中进行更广泛的安全性研究!

论文链接:
https://www.nature.com/articles/s41591-021-01522-3
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本篇文章来源于微信公众号:药时代

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