牛津大学:冬虫夏草真能抗癌?虫草素改造后抗癌效果突出!

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冬虫夏草是治疗炎症性疾病和癌症的传统药物,被称为“中药之王”。真菌冬虫夏草的生物活性成分——3′-脱氧腺苷 (3′-dA) 是一种天然核苷类似物,已证明具有多效性体外活性,包括抑制mRNA 转录、AMPK 激活、诱导细胞凋亡等等。但是3′-dA能够被循环酶腺苷脱氨酶 (ADA) 快速水解,因此其体内活性极低。如何提高3′-dA的体内活性成为科学家们研究的热点话题。


最近,一篇题为The novel nucleoside analogue ProTide NUC-7738 overcomes cancer resistance mechanisms in vitro and in a first-in-human Phase 1 clinical trial的文章发表在Clinical Cancer Research上。文章通过运用ProTide技术对3′-dA进行修饰改造,合成了一种名为NUC-7738的药物NUC-7738源自喜马拉雅地区的冬虫夏草中提取的虫草素,经化学修饰后,可以克服关键的耐药机制并在癌细胞内产生高水平的活性抗癌代谢物,其效力是虫草素的40倍,毒副作用有限。


临床前和临床Ⅰ期研究证明NUC-7738克服了细胞耐药机制,并支持其作为一种新型癌症治疗方法进行下一步临床评价


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图片来源:Clinical Cancer Research


神奇的ProTide技术

ProTide前药技术是核苷类药物领域应用最成功的前药技术之一。其设计原理是将核苷膦酸/磷酸类药物分别通过磷酯键/磷酰胺键(芳基模块/氨基酸酯基模块)与极性基团连接形成磷酯/磷酰胺前药,通过掩蔽极性基团来降低分子极性增加透膜性,当前药吸收进入体内后再经特定酶水解释放原型药物。目前,FDA已批准两个ProTide前药:替诺福韦艾拉酚胺(Tenefovir Alafenamide,TAF)和索非布韦(Sofosbuvir)。


在本研究中,研究者利用ProTide前药技术化学合成了3′-dA的ProTide前药NUC-7738。将NUC-7738的效力与其母体化合物3′-dA进行比较,NUC-7738显示出更大的效力,IC50为18.8 μM。NUC-7738可以克服关键的耐药机制并在癌细胞内产生高水平的活性抗癌代谢物,其效力是3′-dA的40倍。并且NUC-7738的效力大部分不受ADA抑制的影响。


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图片来源:Clinical Cancer Research


NUC-7738临床前有效性和安全性良好

利用通路和基因富集分析,研究者观察到NUC-7738 和 3′-dA 均下调参与细胞存活的基因。用NUC-7738 处理新鲜获得的人透明细胞肾癌 (ccRCC) 的组织切片,观察到核 p65 的剂量依赖性降低和肿瘤细胞凋亡的增加。


研究团队利用比格犬确定了NUC-7738的临床前毒性和毒代动力学。在所有测试剂量的单次和重复给药中,未观察到 NUC-7738 全身暴露的显著差异,同时也未观察到显著性别差异。最高非严重毒性剂量 (HNSTD) 被认为是 10 mg/kg/天。


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图片来源:Clinical Cancer Research


NUC-7738 在患者体内初见成效

目前,一项关于NUC-7738的人体 I 期剂量递增研究正在进行,评估 NUC-7738 在对常规治疗有抵抗力的晚期实体瘤患者中的安全性/耐受性、药代动力学和药效学。这项研究目前正在英国的 3 个中心进行,截至 2021 年 6 月 1 日,已招募了 28 名晚期癌症患者,并接受了 14-900 mg/m2 的递增剂量研究,直到出现剂量限制性毒性或疾病进展。


迄今为止,NUC-7738 的耐受性良好,没有报告剂量限制性毒性。观察到了令人鼓舞的抗肿瘤活性和延长疾病稳定性的信号,特别是在具有免疫治疗抗性的黑色素瘤患者中。研究团队观察到,开始输注后0.25小时在 PBMC 中检测到高细胞内 3′-dATP 水平,并维持至少 48 小时,这证明机体成功摄取NUC-7738 进入 PBMC,释放 3′-dAMP 核苷酸并有效转化为 3′-dATP。


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图片来源:Clinical Cancer Research


小编评述

目前,免疫治疗成为癌症治疗的重点和研发热点。但是,随着研究的深入,科学家们逐渐意识到,免疫治疗后的出现的耐受性以及部分患者对免疫治疗的不敏感依然制约着癌症治疗的发展。开发新的技术和药物,依旧是癌症研发的重点。ProTide前药技术基于一些在体内外有效但是成药性难的药物,进行化学修饰改造,开发出可以在体内进行再分解的药物,无疑是为一些化合物带来了生机,值得广大科学家关注。

参考资料:
  • https://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2021/09/08/1078-0432.CCR-21-1652


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本篇文章来源于微信公众号:药时代

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