针灸研究登上Nature!刺激腿部“穴位”可治病?哈佛马秋富团队找到了背后的神经基础

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针灸研究登上Nature!刺激腿部“穴位”可治病?哈佛马秋富团队找到了背后的神经基础

针灸治疗人类疾病的一个核心理念是,对特定身体区域(穴位)的刺激可以调节远处部位的身体生理机能,这种效应被认为是通过假设的经络通道起作用的。


尽管现代解剖学研究尚未支持此类通道的物理存在,但可以通过体感自主神经反射实现远距离针灸效果。这些反射开始于源自位于背根神经节(DRG)和/或三叉神经节的神经元的外周神经的激活,然后是感觉信息从脊髓到大脑的传输,随后是外周自主神经通路的激活,最终调节身体生理各个方面。


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体感自主神经反射使电针刺激(ES)能够在远处调节身体生理机能(例如,抑制严重的系统性炎症)。自20世纪70年代以来,关于这些反射的一个新的组织规则是认为反射存在体区特异性。例如,后肢ST36穴位的ES可以驱动小鼠的迷走-肾上腺抗炎轴,而腹部ST25穴位的ES不可以。然而,这种躯体组织的神经解剖学基础尚不清楚。


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通过ES驱动两条自主神经通路的体位组织示意图


为什么ES可以从后肢足三里(ST36)穴位驱动最近报道的迷走神经-肾上腺轴,而不是从腹部天枢(ST25)穴位驱动脊髓交感神经反射?


近日,美国马萨诸塞州波士顿市哈佛医学院Dana-Farber癌症研究所和神经生物学系的研究人员对此问题发表研究结果。相关内容以题为“Aneuroanatomicalbasisforelectroacupuncturetodrivethevagal–adrenalaxis”于10月13日发表在国际杂志《Nature》上。


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图源:https://doi.org/10.1038/s41586-021-04001-4


研究人员假设躯体-迷走神经-肾上腺反射是由感觉通路驱动的,与腹部相比,这些感觉通路支配后肢特有的组织,例如关节、骨骼和骨骼肌。通过由PROKR2Cre标记的DRG神经元展开研究(其中与Cre介导的重组标记具有促动力蛋白受体2持续或瞬时表达的神经元),这些神经元支配深部肢体组织但不支配皮肤表皮。


为了表征PROKR2Cre神经元,研究人员生成了Prokr2Adv-tdTomato小鼠,其中tdTomato报告基因仅限于由PROKR2Cre和AdvillinFlpo的发育共表达定义的DRG神经元。研究表明PROKR2Cre标记的感觉神经元是驱动迷走神经-肾上腺轴的关键。


通过进一步检查深层组织的神经支配,研究人员发现了身体区域的差异。即这些感觉神经元支配后肢深层筋膜(如骨膜),而不是腹部筋膜(如腹膜)。NEFHhightdTomato+神经元对深筋膜组织的独特神经支配提供了一种区分后肢ST36区域和腹部ST25区域的方法。


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支配后肢ST36和腹部ST25区域的PROKR2ADVDRG神经元的两种主要亚型示意图


研究进一步发现,在小鼠的PROKR2Cre标记的感觉神经元被切除后,对ST36穴位进行低强度ES,未能激活后脑迷走神经元或驱动肾上腺释放儿茶酚胺。相比之下,在ST25和ST36穴位由高强度ES诱发的脊髓交感神经反射没有受到影响。因此,低强度 ES 需要 PROKR2Cre神经元从后肢 ST36 穴位驱动迷走神经-肾上腺抗炎轴。


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ST36 穴位的 ES 示意图


其次,研究人员通过 ST36 穴位将光纤双侧插入内部 TA 进行光针治疗。结果表明,通过ST36穴位对PROKR2Cre标记的神经末梢进行光遗传学刺激足以驱动迷走神经-肾上腺轴,但不能驱动交感神经反射。


为了实现身体区域的特异性,迷走神经反射可能由腓总神经引起,腓总神经包含支配深筋膜的纤维,而不是由支配皮肤的外侧皮神经引起。为了验证这一假设,研究人员生成了选择性横断腓总神经或外侧皮神经(分别称为 CPX 和 CLX)的小鼠,以及接受假手术的对照小鼠。研究发现,迷走神经-肾上腺抗炎轴可能是由支配深肢筋膜的 PROKR2Cre感觉纤维介导的。


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由支配深肢筋膜组织的PROKR2Cre神经元驱动的迷走神经-肾上腺轴示意图


此外,研究人员对手三里 (LI10) 穴位进行双侧 0.5-mA ES,将针尖靠近含有 tdTomato+ 纤维的桡神经深支,支配桡骨骨膜。结果表明,PROKR2Cre神经纤维的分布模式可以回顾性地预测,在哪些身体区域,低强度ES是否会有效产生抗炎作用。


研究人员认为,在针灸领域争论已久的穴位特异性是一个可操作的定义,它取决于刺激强度、放针深度和测量结果。例如,对于低强度的ES,ST36穴位的深层刺激而非浅层刺激对驱动迷走神经-肾上腺轴至关重要,这可能反映了电针针尖靠近主要神经束的要求,其中包含支配肢体深层筋膜的PROKR2ADV纤维。相比之下,独立于PROKR2ADV神经元的脊髓交感神经反射,可以由ST25和ST36穴位的高强度ES诱发。


此项研究为穴位的选择性(例如,有效的ST36和LI10穴位与无效的ST25和BL56穴位相比)和穴位的特异性(例如,ST36与后肢肌肉中无效的传统非穴位相比)在驱动特定的自主神经通路方面提供了神经解剖学解释:迷走-肾上腺轴。这些发现为医学领域带来了新希望,可以为优化生物电子刺激参数铺平道路,以驱动不同的自律神经通路来治疗特定的疾病,包括严重的细胞因子释放综合症。


参考文献:

Liu,S.,Wang,Z.,Su,Y.etal.Aneuroanatomicalbasisforelectroacupuncturetodrivethevagal–adrenalaxis.Nature(2021).https://doi.org/10.1038/s41586-021-04001-4


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