聚焦药靶:一文尽览肿瘤免疫治疗分子CTLA-4的研究现状

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聚焦药靶:一文尽览肿瘤免疫治疗分子CTLA-4的研究现状


CTLA-4全名为细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(Cytotoxic T Lymphocyte-Associated Antigen-4,CTLA-4)又名CD152,是由CTLA-4基因编码的T细胞表面跨膜蛋白,其基因定位于2号染色体长臂3区3带(2q33),主要表达于活化的T淋巴细胞表面,与T细胞表面的协同刺激分子受体(CD28)在基因结构、染色体定位、序列的同源性及基因表达具有十分相近的关系,可与抗原递呈细胞(APC)表面的协同刺激分子(B7)结合[1]。但不同于CD28,CTLA-4与B7分子结合后是抑制T细胞活化,通过其胞外域起竞争配体作用,占据APC的B7配体,从而阻止CD28信号;或通过其胞内域介导一负性信号而抑制T细胞活化。外源性抗原及肿瘤特异性相关靶抗原刺激引发机体抗肿瘤免疫,初始阶段由于CTLA-4水平有限而使B7与CD28作用占优势,T细胞被激活分泌IL-2等细胞因子,并扩增、分化成效应T细胞;随着激活T细胞的CTLA-4表达量上升,在免疫反应的后期CTLA-4与CD28竞争性与B7分子结合,抑制T细胞从G期进入s期及IL-2转录因子的活性,从而下调或终止T细胞反应[2]
机体对于肿瘤细胞的免疫应答始于肿瘤特异性抗原的暴露和释放,继而抗原提呈细胞(APC)对肿瘤抗原进行吞噬,呈递给T细胞,在淋巴结形成致敏且活化的效应T细胞,随后在趋化因子的作用下T细胞浸润肿瘤,释放更多的肿瘤抗原。CTLA-4以同源二聚体形式存在,由细胞膜外区、跨膜区和细胞质区组成,主要表达于活化的CD4+、CD8+T细胞,并结合表达于Treg细胞表面。表达于Treg表面的CTLA-4对驱动Treg有重要的功能,聚集于肿瘤组织中抑制抗肿瘤免疫,阻断CTLA-4后,肿瘤浸润的Treg功能被钝化,从而增强瘤内免疫应答[3]。因此,CTLA-4被认为是抑制机体抗肿瘤的免疫分子,是目前肿瘤靶向免疫治疗的热点及方向。

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图片来源:Cell Press
目前,全球已有3款CTLA-4抗体或融合蛋白上市,分别是2005年上市的Orencia (abatacept),2011年上市的Nulojix (belatacept)以及Yervoy(ipilimumab),2025年3种上市药物的预测销量可达60亿美元。共有96个涉及CTLA-4抗体及融合蛋白的在研药物,其中tremelimumab是市场认为最有可能下一个上市的CTLA-4产品。其中,中国人口基数大,老龄化进程加速,癌症患病率持续走高,已有多家企业布局CTLA-4抗体或融合蛋白。CTLA-4抗体药物行业处于技术积累阶段,相关靶点药物处于临床试验状态,预计2021年,NMPA将批准外资研发的CTLA-4抗体药物进入中国市场,市场规模急速扩张,达到88.4亿元人民币。2022年,随着中国本土研发的CTLA-4抗体药物获批上市,价格相对优惠,患者经济负担相对减少,治疗人群扩张,预计市场规模将达到194.4亿元人民币。2024年,预计中国将批准本土研发的CTLA-4抗体药物列入医保目录,届时药物价格将降低30%-50%,治疗人群大幅扩张,行业市场规模达到583.1亿元人民币[4]

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数据来源:头豹研究院
对比几款CTLA-4药物的适应症,可以发现它们均用于治疗实体瘤特别是晚期实体瘤,包括黑色素瘤尤其是IV期黑色素瘤、肝细胞癌、转移性非小细胞肺癌和非小细胞肺癌、转移性结直肠癌、转移性乳腺癌、转移性肾细胞癌、转移性胃癌、鳞状细胞癌和移行细胞癌等。

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面对如此激烈的竞争,后来的CTLA-4是否就完全没有机会了?CTLA-4治疗实体瘤的临床数据表现如何?国内企业受相关政策的影响,面临的机遇与挑战有哪些?我们对一些具有代表性的CTLA-4差异化开发策略做进一步简单梳理,供参考。


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一、国外百时美施贵宝(BMS)领衔,阿斯利康tremelimumab久经失败后迎来曙光




国外CTLA-4药物市场起步较早,已形成完善的研发产业链,但由于中国和国外的技术专利法规不同,药物市场监管存在差异,近年来国际市场的开拓增长缓慢。BMS是布局该领域产品最多的企业,从研发进展看,目前拥有3款上市产品,还有3个处于II期临床(BMS-986288 、BMS-986218 、BMS-986249)。根据IMS数据,3款上市药物近一年预测销量近55亿元。


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备注:销量时间周期:2020.3-2021.3
自Ipilimumab(Yervoy)上市以来,便成为自20世纪70年代以来治疗恶性黑素瘤方面的重大进步。2021年6月,百时美施贵宝PD-1抗体Opdivo(纳武利尤单抗,nivolumab)联合Yervoy一线治疗恶性胸膜间皮瘤获得NMPA批准,标志着国内迎来首个双免疫疗法。目前,Yervoy已获批用于黑色素瘤、肾细胞癌、结直肠癌、肝细胞癌,其正在进行的临床试验还覆盖肺癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病等适应症。此次国内获批是基于Checkmate 743试验数据,将既往未经治疗的、不可切除非上皮样恶性胸膜间皮瘤(MPM)患者,一线接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗(NIVO+IPI)或培美曲塞/铂类(顺铂或卡铂)标准化疗。结果显示,与化疗组相比,NIVO+IPI组的中位总生存期(OS)得到显著改善,死亡风险降低26%(HR=0.74;96.6%CI:0.60-0.91;P=0.002);NIVO+IPI组的2年生存率为41%,而化疗组仅为27%;NIVO+IPI组较化疗延长了4个月的中位OS,对于高侵袭性的恶性肿瘤来说是一个巨大的跨越,显示双免疫联合治疗具有长期生存获益的趋势。

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图片来源:Clinical Cancer Research
基于第一个CTLA-4抗体的成功研发,BMS持续进行了第二代CTLA-4抗体的研发。BMS-986288作为无岩藻糖化版本的ipilimumab将加强其抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用,已经与2019年9月启动I期临床;与CytomX 开发的BMS-986249,也是在ipilimumab的基础上以probody形式进行设计,通过与屏蔽肽的偶联,使其不在健康组织间介导反应,进入肿瘤微环境后,基于蛋白酶的作用去除屏蔽肽,提高了药物选择性,减少了副作用,2020年2月已经启动II期临床。
而tremelimumab作为第一代CTLA-4抗体命运多舛,最早由辉瑞开发,甚至比首个获批的CTLA-4抗体ipilimumab更早进入III期临床。2008年,当中期分析结果显示OS无区别后,辉瑞放弃了tremelimumab,并于2011年将产品转让给MedImmune(2007年被阿斯利康收购)。MedImmune此后对tremelimumab进行诸多单药治疗均宣告失败,与PD-1抗体联用成为tremelimumab上市最后的救命稻草。直到2019年秋季,阿斯利康首次披露POSEIDON试验细节,在Imfinzi(durvalumab)联合铂类化疗,或Imfinzi、tremelimumab和化疗,与单独化疗在IV期转移性NSCLC患者的一线治疗中,tremelimumab显著改善了无进展生存期(PFS),但当时POSEIDON试验在中期分析中并没有显示出足够的胜算;直到2021年5月,最终分析的高水平阳性结果表明,与单纯化疗相比,Imfinzi、tremelimumab和化疗组合治疗显示出了具有统计学意义和临床意义的OS成效;每种组合均显示出可接受的安全性,且未发现新的安全信号。

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图片来源:ScienceDirect
 
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二、国内企业百家争鸣,康宁杰瑞独领风骚,康方、天演、复宏汉霖等积极布局



近五年,中国免疫检查点抑制剂行业发展加速,中国生物医药产业发展、行业推广、市场监督等重要环节的宏观环境日趋完善。2018年,NMPA发布《关于仿制药质量和疗效一致性评价有关事项公告》,要求开展仿制药一致性评价,保障仿制药在质量和疗效上与原研药一致,在临床上实现与原研药相互替代,推动中国仿制药研发的整体发展。2017年,中共中央办公厅、国务院办公厅发布《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》,完善和落实药品试验数据保护制度,鼓励优质仿制药发展,加速CTLA-4相关药物行业的临床推广。

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康宁杰瑞是中国CTLA-4发展较为完善的企业,关于CTLA-4抗体药物的临床试验和申报数量在行业内也遥遥领先,目前4款布局药物已有3个进入临床。KN-046是康宁杰瑞自主研发的一款可同时靶向PD-L1和CTLA-4的双特异性抗体,其创新设计包括采用机制不同的CTLA-4与PD-L1单域抗体融合组成,可靶向富集于PD-L1高表达的肿瘤微环境及清除抑制肿瘤免疫的Treg。目前,KN-046在澳大利亚和中国已开展覆盖非小细胞肺癌、胸腺癌、胰腺癌、肝癌、食管鳞癌、三阴乳腺癌等10余种肿瘤的近20项不同阶段的临床试验,结果显示患者获得生存获益的优势。2021年9月,KN-046的又一项注册临床IND获CDE批准,同意在既往接受过抗PD-L1治疗后疾病进展的晚期非小细胞肺癌患者中,开展一项多中心、随机、开放、阳性对照2/3期临床研究。

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图片来源:康宁杰瑞官网
康方生物在CTLA-4领域的主要产品是PD-1/CTLA-4双特异性肿瘤免疫治疗药物cadonilimab (AK-104),针对实体瘤的开发主要包括宫颈癌、肝癌、食管鳞状细胞癌、胃癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤、淋巴癌等。2021年8月,cadonilimab治疗复发或转移性宫颈癌的注册性II期临床研究的新药上市申请获CDE批准,并授予优先审评资格。该注册性II期临床研究数据显示,cadonilimab治疗经含铂化疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的疗效显着,且安全性良好;在目标人群中,cadonilimab与已上市PD-1单抗的公开数据相比,显示了更优疗效的潜力。

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天演药业基于自主研发的动态精准抗体库和抗体精准掩蔽技术SAFEbody,开发了第二代CTLA-4抗体ADG-116。与Probody类似,SAFEbody则是一种工程化改造以提高安全性的抗体改造平台。抗体轻链连接一段掩蔽肽,正常组织中无法与靶抗原结合。在肿瘤微环境中掩蔽肽被特定蛋白酶降解,以暴露抗体结合域,和靶抗原结合。通过这种选择性的结合,提高药物疗效,减少了副作用。临床前数据显示,ADG-116可以显著介导Treg的高效清除,显示出良好的安全性与有效性,目前正在进行I期临床试验。
复宏汉霖的HLX-13则为一款伊匹木单抗生物类似药,目前处于临床前的研究阶段,拟用于黑色素瘤、晚期肾细胞癌、转移性结直肠癌等的治疗。根据该公司发布的新闻,HLX-13与原研ipilimumab从临床前药理学、药代动力学和毒理学三方面进行了头对头比较。结果显示,HLX-13和原研ipilimumab的体外体内药效、药代动力学和毒代动力学特征、免疫原性和毒性特征均相似或未见明显差异。

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三、全球总览



据不完全统计,将目前处于临床以上阶段的研究药物统计如下;涉及的药物种类包括单抗、双抗和融合蛋白等;其中,在研的双抗以PD-1/L1联合CTLA-4居多。

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结语

综上所述,CTLA-4作为T细胞功能状况的重要影响因素,通过干预机体免疫环境可对疾病产生特异性治疗作用,弥补传统用药和化疗的不足。全球CTLA-4研究药物众多,适应症繁杂多样,从适应症、药物类型角度的举例并不能反应这个赛道的竞争全貌,但能够在诸多竞争者中进行差异化选择是一种好事儿。虽然有许多问题尚待进一步解决,但我们相信CTLA-4将在治疗肿瘤上走得更远。


参考文献

[1] Chen L. Co-inhibitory molecules of the B7–CD28 family in the control ofT-cell immunity[J]. Nature Reviews Immunology, 2004, 4(5): 336-347.

[2]周艳, 董文, 马进安. CTLA-4单克隆抗体——靶向被动免疫治疗肿瘤[J]. 临床肿瘤学杂志, 2013(03):268-272.

[3] Topalian S L, Drake C G, Pardoll D M. Immune checkpoint blockade: acommon denominator approach to cancer therapy[J]. Cancer cell, 2015, 27(4):450-461.

[4]头豹研究院,2020年中国CTLA-4抗体药物行业概览


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本篇文章来源于微信公众号:药时代

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