辉瑞专栏 | 成功的CDMO合作如何为无菌注射产品的成功奠定基础（第三部分，共计六部分）

Kaelynn Underwood and Mckyla Chavez, Quality Control, United States

在第二部分，我们提到产品的基本分析方法和工艺开发，在这个阶段可能会发生一些未知或意想不到的情况，比如对产品的特性了解不全面、对产品制造工艺理解不到位或对后续研发路径不清晰等，这些往往会增加额外的研发工作。如果药品持有人同CDMO紧密合作，则可以规划合理的研发进程、更短的研发时间和完备的文件记录，极大地降低了意外风险的发生。

接下来，Martin Gonzalez，Pfizer CentreOne技术服务部的制剂和工艺开发高级经理，将就早期的非GMP批生产时容器选择发表看法。需要注意的是此处并未全部列出所有活动和假设内容。

早期的非GMP批次生产和包装容器选择

在准备GMP制剂生产时，需要考虑的因素包括产品批量放大、生产和灌装生产线设备的设计、标准和生产能力、接触材料的相容性及最终包装容器的选择等。

批放大

许多早期的假设在此阶段需要一些精确的答案。放大幅度是多少？计划使用专用设备还是通用设备？我们需要设计特殊的料液配制罐吗？最佳混合比例、温度和速度是多少？取样、辅助工艺（充氮、避光、蠕动泵或压力驱动过滤和灌装步骤）、组分添加顺序、pH值调节策略或配制后制剂溶液保留时间和温度等是否有特定的要求？

这些问题大多是通过实验室研究解决的，实验室规模可能从100毫升到10升不等，处于非GMP 条件，物料类型与生产环境中使用的物料类型相同。混合速度/时间/配置后保留时间研究可以通过适当的缩小规模进行研究。这些研究结果还用来支持批生产记录撰写，并作为工艺验证活动的起点。

灌装生产线设备的设计和产品接触表面

CDMO通常会配备限制进出隔离系统（Restricted access barriers, RABs）及隔离器（Isolator）, 因此为客户服务的过程中具体使用什么设备具有一定的灵活性，最终的选择主要取决于产品要求和预期应用。

在线清洗（clean in place, CIP）或汽化过氧化氢（Vapor Hydro Peroside, VHP）作为灌装线的主要消毒方法。理论上VHP方法可能会对某些易于氧化的制剂产生影响。可以通过延长通风环节时长，以清除残留过氧化氢使其残留浓度达到极低水平（如<<1 ppm），来避免制剂产品在灌装线VHP消毒后暴露于过氧化氢的风险。

总而言之，药品持有人需要关注这个问题，确保有数据支持来证明一定浓度的过氧化氢对相关产品质量没有影响。

灌装线的一个重要考虑因素是使用一次性系统，一次性系统为生产提供了极大灵活性，从而能够对各种部件进行大量定制。提供灵活性的同时，一次性系统加大了整个生产操作的复杂度，因为必须对使用的每一个一次性部件进行采购、验证及相容性研究，从而也增加了成本。

举例来说，一个典型的生物制品生产会使用多种一次性组件，例如一次性配液袋、无菌管路、采样口、废液管路、蠕动泵和灌装针等。

一次性系统并不总是性价比最高的选择，在特定产品的特定规模下，从成本角度来看，它的意义并不大。一般原则是，一次性系统适合于生产规模小的情况。

使用一次性系统的一个非常重要的优势在于其不再需要清洁及相关验证，否则可能需要多个成本高昂的GMP批次来做这个相关清洁验证，这一点对于高成本的生物制剂尤其重要。

使用一次性部件的缺点是必须对这些部件进行全面研究，以评估可提取物和浸出物（E&L）对最终制剂的潜在影响。

因此，必须进行制剂产品接触表面的研究以排除这些一次性组件对制剂质量的不良影响，这一点非常重要。建议在生产任何GMP批次之前，即开发过程的早期开展这些类型的研究。这也意味着需要进行分析检测，以评估对产品的稳定性/效价的影响。GMP批次生产前还需要进行过滤器相容性研究。

最后，还需尽早开展其他并行活动，例如制剂成品的药品电子监管码（印刷在外包装的油墨数字代码，用于明确识别生产的每个单元）。这也是一项耗时的任务，需要药品持有人和CDMO之间的深度合作和协调。