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作为科学领域最重要的奖项， 诺贝尔奖 一直以来受人关注。历史上，诺贝尔委员会在肯定杰出科学家的贡献同时，也会遗漏部分有卓越成就的学者，如2018年在肿瘤免疫领域做出重要贡献的华人学者陈列平与其失之交臂，以前也发生过多次，所以厘定不同科学家的贡献非常重要。 在每年诺贝尔奖周即将来临之际，适当地为诺奖委员会评委提供有价值的信息，对他们最后能客观地评定获奖人会有帮助。 近日，《自然》（Nature）刊发了一篇长文“ The tangled history of mRNA vaccines ”，回顾了mRNA技术的发展历程，从发现mRNA，到人工合成mRNA，到如何修饰mRNA降低免疫反应，再到mRNA递送系统的开发，均有涉及。 疫情之下，mRNA疫苗对我们来说太重要了，发明这一技术的学者很有可能今年会摘得诺奖。从一个原创的科学发现，到成为造福全球人民健康的技术应用，mRNA技术很好地诠释了自身的价值。实际上，诺奖评选委员喜欢的就是这样的style。
撰文 | 常春藤
mRNA疫苗技术有错综复杂的历史，《自然》这篇文章的作者Elie Dolgin采访了大量的科学家，给我们展现了在mRNA疫苗领域，除了呼声很高的卡里科和魏斯曼，还有很多其他的人做出了重要贡献。 “在过去的数十年里，有数百名科学家让mRNA疫苗成为现实。” 这篇文章写到，首先被忽视的是一位名叫Robert Malone的学者，他在社交平台上以mRNA疫苗和RNA药物发明人自居。如今他已离开学术界，离奇的是，他现在成为一名反mRNA新冠疫苗人士。 早在1987年，Malone还在美国Salk研究所做研究生时就发现，通过将mRNA片段包裹在油脂中，然后将它们放置人体细胞，油脂释放出mRNA，同时mRNA会在细胞中表达蛋白质。根据《自然》这篇文章介绍，当时Malone在实验记录本上写到，RNA可被视为一种药物。此后也有人重复出他的结果。 1985年，卡里科才刚从匈牙利移民美国，直到1989年，她才来到宾夕法尼亚大学医学院埃利奥特·巴纳森 （Elliot Barnathan） 实验室，她做得事情跟数年前Malone的工作类似，即 “将mRNA注射到细胞中，看是否能产生蛋白质，然后利用同位素技术看这些蛋白质在细胞中哪个位置以及如何发挥作用。” 卡里科在一次采访时表示。 在当时，虽然Malone认为用mRNA技术来开发疫苗价值很大，但mRNA很容易降解，稳定性很差，这让Malone左右为难。 事实上，早在1978年，就有学者通过脂质体将mRNA输送到小鼠和人体细胞中，从而进行蛋白质的表达实验。 不过，当时没有人将它看成一个有潜力的药物，主要因为mRNA在实验室难以生产，科学家们只希望通过它来了解细胞的分子特征。当时他们使用的mRNA主要来自兔子的血，小鼠以及其他动物。
Paul Krieg和Douglas Melton
直到1984年，情况才有所改观。学者Paul Krieg和Douglas Melton、Tom Maniatis以及Michael Green等人用RNA合成酶和其他材料，人工合成了具有活性的mRNA，这一方法至今仍在使用。 研究者还验证了新合成的mRNA的功能，Krieg将人工合成的mRNA注射到青蛙的卵中，被证实它的确发挥了作用。然而，Krieg和Melton只是将其视为一种研究基因调控的工具。 1987年，Melton觉得人工合成的mRNA可用来生产促进或抑制蛋白质的表达，并创立了一家公司，名为Oligogen （后更名为Gilead Sciences） ，他们做的工作是，通过利用人工合成的mRNA抑制基因表达，从而来治疗眼疾。他们从来没有想过利用mRNA来制备疫苗。 据《自然》杂志的这篇文章介绍，也许是看到了Krieg和Melton的结果，这时候的Malone如梦初醒，利用二人的方法也人工合成了mRNA，并与合作者Philip Felgner开发的脂质体，将人工合成的mRNA递送到人体以及青蛙细胞中，进行蛋白质的表达。 值得一提的是，Malone没有获得博士学位，他的导师的顶顶大名的因德尔·维尔马 (Inder Verma) ，他是知名的美籍印度裔分子生物学家、癌症学家。相信很多人对维尔马并不陌生，2018年他因为性骚扰被Salk研究所开除。
Philip Felgner和Robert Malone
由于Malone与维尔马发生了争吵，提前离开了实验室，他后来在Philip Felgner的公司进行工作，继续mRNA研究方面的研究。
1989年，Malone的实验室笔记
1989年，Malone因为专利以及维尔马加入他所在的公司Vical，离开了这家公司，此后他的经历同卡里科一样，有些坎坷，通过mRNA研究很难申请到经费，于是他开始专注于DNA疫苗和递送系统方面研究。 2001年，Malone离开学术界，开始在做一些商业和顾问方面的工作。 由于没有获得充分的认可，Malone不仅不拥护mRNA疫苗，倒成为一名反疫苗人士，他认为现在的mRNA疫苗会对儿童和青少年带来危害，而他有办法可以解决这个问题。这一说法被很多研究者以及健康方面的专家驳斥了。 实际上，早在上世纪90年代初，Vical公司就与Merck合作，通过mRNA技术来生产流感疫苗，只是后来因为因为费用和可行性放弃了这一方法。 此后，肿瘤领域也开始热炒mRNA技术，率先进行这一尝试的是David Curiel等人，他们看mRNA是否可以用来抗击肿瘤，主要基于这一理论：如果肿瘤细胞可以通过mRNA来表达蛋白，那么就可以注射这类mRNA，从而训练免疫系统对它们进行识别，进而杀死肿瘤细胞。这种方法在小鼠身上初步有所成效，后来Curiel就想能否商业化这一技术，得到的反馈是， “我们看不到这个技术的任何商业潜力” 。 此后，来自杜克大学医学院的Eli Gilboa改进了这一方法，他们从血液中提取出免疫细胞，然后注入合成的mRNA，使其表达出肿瘤蛋白，然后再将它们植入体内，从而训练免疫系统能很好地识别肿瘤。 尽管Curiel等人后来也将该方法推向临床，但终究以失败告终。 不过Curiel的尝试是值得的，间接导致了两家mRNA领域巨头公司的诞生，它们分别为CureVac 和BioNTech，两家公司在推动mRNA技术应用方面，扮演了重要的作用。 1995年，由于卡里科无法通过mRNA研究项目申请到经费，宾西法尼亚大学医学院给她两个选择： 要么离开，要么降职降薪 ，她选择了后者。此后，卡里科使用Malone的方法，先将mRNA导入细胞，让其生成蛋白质，只是这些蛋白质分子量大、且结构复杂，自然而然没有太大的应用潜力。
1997年，走投无路的卡里科意外地遇到了同一学院的魏斯曼，那时候魏斯曼刚成立实验室不久，于是二人准备合作，用mRNA技术来生产HIV疫苗。 一开始卡里科将mRNA注射到小鼠身上，会引起强烈的免疫应答，此后他们通过对mRNA中的尿苷酸进行修饰，即用假尿苷酸替代尿苷酸，从而较好地解决了mRNA引起的免疫应答，相关研究于2005年发表在Immunity 杂志上。 “这种从尿苷到假尿苷的变化使得机体不会产生过度的免疫反应，也促进了大量的蛋白质产生”，卡里科在一次采访时表示。 在论文发表之前，二人还申请了专利，只是他们并没有真正洞见其中的价值。 2005年，还在斯坦福大学读博士后德约克·罗西 （Derrick Rossi） 看到了这项技术的应用价值，他当时是一名干细胞学者，希望通过利用mRNA技术让成熟的细胞重编程，他也没有想到这个技术在疫苗制备上有何价值。
Flagship Pioneering创始人Noubar Afeyan
罗西的贡献是看到mRNA的应用价值，并通过与资深学者Robert Langer 以及Flagship Pioneering创始人Noubar Afeyan交流，才真正地意识到了mRNA技术在医药领域的价值。 此后，罗西与这些资深学者共同创立了Moderna公司，在推动mRNA技术应用上也发挥了独特的价值。 新冠疫情初期，Moderna抓住这个“风口”，率先进行mRNA新冠疫苗开发，从而让公司的市值一度逼近2000亿美元。 《自然》这篇文章也采访到了一些持有不同意见的学者，他们质疑卡里科和魏斯曼的贡献。 这是在他们看来，即使不用修饰的mRNA，只需将mRNA中的杂质清除干净，同样不会引起强烈的免疫应答，这主要取决于mRNA的质量。Translate bio的临床结果显示，mRNA不会引起人体强烈的免疫应答，而另一家公司Curevac则是通过修饰mRNA，减少尿苷酸的量，减少免疫反应。 如果这样的质疑最终被证实，那么会让假尿苷酸的修饰在这项技术的重要性上大打折扣，也决定着卡里科和魏斯曼在mRNA技术上的贡献。 因此，文章作者认为，目前还不清楚到底谁的贡献大： 是合成mRNA的人，还是让mRNA减少免疫反应的学者 。 “决定mRNA的有效性和安全性因素有很多，mRNA的化学修饰只是其中的一方面” 。艾博生物CEO英博在采访时表示。 此后，mRNA疫苗纳米脂质体技术的发展，让mRNA的递送变得更加高效，也使其mRNA技术变得强大，只是发明这一技术的研究者们，获得诺奖的可能性比较小，在这里不做赘述。 【备注】原文题目：如果mRNA技术今年能摘得诺奖，谁才是最大的贡献者？ 本文为授权转载，仅供感兴趣的个人谨慎参考，非商用，非医用、非投资用。
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