【JMC】不可成药靶点药物设计的未来思考

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药物设计尤其是抗癌药物设计是一个极具挑战性的科学领域，一般希望通过小分子靶向人类蛋白质来干扰某些生化反应或途径。虽然经典的酶抑制剂（如激酶抑制剂）/受体配体策略是可行的，但许多靶蛋白往往超出了经典配体设计的可能性。对于KRAS和MYC等“不可成药”的蛋白的药物开发一直在持续探索，但进展非常缓慢。

过往认为KRAS不可成药，主要是由于其天然配体GTP对KRAS的高亲和力，以及细胞内极高的内源性配体浓度。为了与GTP竞争，药物分子应该有皮摩尔水平的IC50值，并且在细胞中应该达到毫摩尔浓度；对于传统策略，这些参数遥不可及。通过结构生物学和分子模拟相结合的方法，产生第一个FDA批准的共价KRAS抑制剂sotorasib。尽管取得突破，药物对对大多数KRAS突变体仍然无效。

针对转录因子（如MYC）或更大复合物的单个蛋白质，人们一直在试图寻找其抑制剂，但没有任何经典药物设计方法是可行的。其中，最大的障碍之一是这类蛋白缺乏合适的药物结合位点。通过干扰蛋白质-蛋白质的相互作用，是一个现实的选择；然而如何确保选择性下调治疗相关的蛋白功能是个关键问题？

PROTACs为这项任务提供了新的可能性。PROTACs不是通过（非）共价相互作用阻断靶蛋白的生物功能，而是通过使靶蛋白与E3泛素连接酶匹配来促进蛋白质降解。这种匹配仍然需要针对靶蛋白的选择性和特异性相互作用，但真正的生物学功能是基于E3连接酶启动的蛋白水解机制。这种方法的美妙之处在于，与蛋白质表面几乎任何位置的结合位点具有足够高结合亲和力的配体，都是PROTAC设计的良好起点；而该位点本身不需要与生物学功能相关。

人们很容易认为分子模型是PROTAC型配体设计的有效工具，但我们仍然缺乏足够快速可靠的蛋白质-蛋白质对接工具。在许多情况下，PROTAC的降解效率与配体结合亲和力无关，而与三元络合物的形成和稳定性有关。

我们未来的药物应该设计成PROTAC吗？我们还需要经典的药物化学吗？

事实上，我们现在比以往任何时候都更需要药物化学、配体设计和多学科的工作。虽然PROTAC蛋白的降解效率与蛋白结合亲和力没有直接关系，但对于连接酶和靶蛋白都需要有效的选择性结合剂。同时，细胞通透性、代谢稳定性以及PROTAC三元复合物的优化都是一项艰巨的任务。