阿尔茨海默病新药开发重燃激情

随着6月初渤健的抗β淀粉样蛋白抗体Aduhelm（aducanumab）获得FDA加速批准用于治疗阿尔茨海默病患者，这个屡遭失败的领域已经打开了新治疗方法的闸门，于是，现有的参与者重燃了新药开发的激情，而其他生物制药公司也对该领域跃跃欲试。

开闸后异常繁忙

Aduhelm的批准将在研新药的推进以及对开发有前景疗法公司的投资方面都创造了一个分水岭。如今，阿尔茨海默病无疑是最为繁忙和受关注的治疗领域，这是在一个月前难以想象的。

7月1日，索元生物引入灵北制药血清素 (5-HT6) 受体拮抗剂Idalopirdine全球开发、生产、商业化权益。值得一提的是Idalopirdine在2016年9月被宣布阿尔兹海默病III期临床试验（STARSHINE）失败，虽然表现出良好的安全性和耐受性，但在疗效上，无论是主要终点阿尔茨海默病评定量表-认知量表（ADAS-cog）评分，还是次要终点ADCS-ADL23 、ADCS-CGIC、NPI等均未表现出与安慰剂之间的差异。索元生物将通过重新审视可能表明对某些人群有效的不同生物标志物信号，将其业务重点放在恢复其他公司已经放弃的失败疗法上。

6月29日，先声药业与德国专注于开发小分子创新药的生物技术公司Vivoryon Therapeutics N.V. 共同宣布，双方已建立战略性区域许可合作，在大中华区开发和商业化靶向神经毒性淀粉样蛋白 N3pE (pGlu-Aβ) 的阿尔茨海默病 (AD) 治疗药物。根据协议，先声将获许在大中华地区开发和商业化两种由Vivoryon开发的AD药物，分别是处于临床Ⅱb期的靶向 N3pE的口服小分子谷氨酰肽环转移酶（QPCT）抑制剂Varoglutamstat (PQ912)，和处于临床前研究阶段的单克隆N3pE抗体PBD-C06。

6月25日，Acumen 制药公司已为其 IPO 设定了条款，准备筹集约 1.25 亿美元，用于其开发的一种靶向β淀粉样蛋白寡聚体抗体ACU193能够完成阿尔茨海默病Ⅱ期临床试验。

6 月 24 日，Prothena公司宣布，百时美施贵宝行使双方已达成的全球性神经科学研发合作协议中的选择权，获得其在研抗 tau 抗体PRX005 的美国独家许可权益，并将向 Prothena 支付 8000 万美元。 PRX005 旨在成为同类最佳的抗 tau疗法，通过特异性靶向微管结合域 (MTBR) ，具有治疗阿尔茨海默病潜力。 PRX005 的Ⅰ期研究已经启动。

6 月 24 日，礼来公司宣布，FDA授予其开发的抗N3pG 改良形式 β 淀粉样蛋白抗体donanemab突破性疗法称号。该认定是基于Ⅱ期试验 TRAILBLAZER-ALZ 研究种donanemab 对早期有症状阿尔茨海默病患者的疗效和安全性。礼来计划在今年晚些时候，使用加速批准通道向FDA递交donanemab的生物制品许可申请（BLA）。

6 月 23 日，渤健和和合作伙伴卫材宣布，FDA已授予企合作开发的β淀粉样蛋白寡聚体抗体Lecanemab (BAN2401) 突破性疗法认定。该认定是基于最近公布的一项 Ⅱb 期临床试验（Study 201）的结果：在最高剂量下，多个临床和生物标志物终点显示出持续下降。

既然 FDA 已经设定了一个新的、更低的标准，生物制药行业的竞争者不会放弃这个具有巨大潜力而目前市场竞争尚不激烈的领域。

关于阿尔茨海默病治疗的理论基础，目前仍旧是该疾病的两个主要病理特征：β淀粉样蛋白斑块和tau 缠结，而新药的开发也主要围绕这两个靶点进行。

β淀粉样蛋白：谁是下一个幸运者？

对阿尔茨海默病新药研发管线的观察表明，尽管有多种作用于β淀粉样蛋白项目已进入到研究晚期阶段，但其中一些其他升级/改进项目更引人关注。

Acumen的项目ACU193以β淀粉样蛋白寡聚体为目标，而不是β淀粉样蛋白单体或斑块，该公司认为，与其他候选药物相比，这可能会提高药物的疗效和安全性。由于β淀粉样蛋白斑块的清除可引发脑水肿，Acumen希望ACU193可以避免其他抗β淀粉样蛋白抗体已经出现的ARIA-E(阿尔茨海默病相关影像异常–水肿)副作用。

尽管如此，渤健/卫材合作开发的对β淀粉样蛋白寡聚体与斑块相比具有更大亲和力的lecanemab（以前称为BAN2401）并没有避免出现上述问题。虽然中期结果令人失望，但两家公司仍将lecanemab推入Ⅲ期阶段，最大剂量的最佳反应者脑肿胀的风险最高。

Cognition Therapeutics也有一款处于在Ⅱ期阶段小分子Elayta，以不同的方式靶向寡聚体。该项目与sigma-2结合，sigma-2是一种调节细胞损伤反应的神经元受体；理论是Elayta从这些受体中置换了β淀粉样蛋白寡聚体，并使细胞的损伤反应恢复正常。

其他靶向寡聚体项目处于临床前阶段，如Alzinova、Promis Neurosciences、Kalgene Pharmaceuticals和Wren Therapeutics等公司都是潜在竞争者。

尽管在β淀粉样蛋白靶点屡屡失败，但仍有如此多的公司对靶向β淀粉样蛋白药物保持信心。在Aduhelm批准后，肯定会有更多公司加入该靶点的竞争。

Tau：期待突破？

尽管新药开发者近年在对抗β淀粉样蛋白药物反复失败而失望之后，阿尔茨海默病领域的注意力开始转向了另一个靶点tau。

然而，6月16日，渤健宣布了阿尔茨海默病的潜在治疗方法——抗tau抗体gosuranemab(BIIB092)的Ⅱ期TANGO研究的顶线结果未达预期，渤健随后宣布将停止gosuranemab的临床开发。

gosuranemab是一种针对tau蛋白N端的抗体。与先前的研究一致，通过降低脑脊液(CSF)中的N末端tau来证明靶点作用。

对于其他正在开发的tau靶向项目来说，gosuranemab失败可能是个坏消息，对于艾伯维的ABBV-8E12来说可能更甚，该抗体与gosuranemab有一些共同点：与gosuranemab一样，ABBV-8E12也是靶向tau的N端。来自ABBV-8E12（也称为tilavonemab）的Ⅱ期试验的数据将于年中公布。