超60款新药获批临床，双特异性抗体爆发在即？

近年来，全球双特异性抗体在临床前、临床阶段都在快速增长。截至目前，全球已有4款双抗药物上市，其中两款已在国内获批。

药智数据显示，国内已有60余款双特异性抗体进入临床阶段，涉及30余家企业。从临床进度上来看，处于临床早期阶段的产品较多，进度较快的康方生物的AK104 和康宁杰瑞的 KN046已经进入 3 期临床。近两年，国内药企自主研发及通过管线引进和技术平台授权在双抗领域的布局逐渐加速，双抗新启动临床数逐年增加，似有爆发之势。

 双特异抗体（Bispecific Antibodies, BsAb）是指可以同时结合两个不同抗原或一个抗原不同表位的抗体。

双特异性抗体在自然界不是天然存在，需要通过重组DNA技术或细胞融合技术人工制备。药明生物副总裁王卓智博士在直播中讲到，双特异性抗体与单抗或两种单抗相比，会产生一些独特的生物学机理，例如：抗血管生成，抗肿瘤产生，抗肿瘤免疫，调节肿瘤微环境，直接的肿瘤细胞去除，减少炎症反应，辅助因子效果，帮助抗体进入不同组织（比如传过血脑屏障）等。

截至目前，全球已有4款双抗药物，分别为：Trion Pharma 的卡妥索单抗（靶向 CD3 和 EpCAM，2009 年上市， 2017 年退市）、安进的倍林妥莫双抗（靶向 CD3 和 CD19，2014 年上市）、罗氏的艾美赛珠单抗（靶向 FIX 和 FX，2017 年上市）、 强生的 Rybrevant（靶向 EGFR 和 cMet，2021 年上市）。我国共有两款双抗上市，分别为：罗氏的艾美赛珠单抗（2018 年 12 月）和安进/百济神州的倍林妥莫双抗（2020 年 12 月）。

 与单抗相比，双抗对靶点选择的适配性提出了更高的要求，导致双抗开发的复杂性远大于单抗。

双抗从结构上可分为两大类：全长双抗（结构和IgG单抗类似，有Fc区）和片段双抗（由IgG单抗的Fab区组成，无Fc区），Fc区的存在与否直接影响双抗的生物学效应、半衰期、研发&生产成本。

苏州华测生物总经理陆国才博士指出，“双抗生产的难点在于避免链错配问题”。

错配是指DNA一条链上的碱基与另一条链上相应的碱基呈现非互补性。在单抗结构中，由于两条重链和两条轻链的氨基酸组成完全相同，四条链组合后仅有一种结构。但双抗的四条多肽链包括两条重链和两条轻链结构不同，组合时可随机产生16种可能的结构组合。由于仅有一种为目标产物，这意味着错配的其余产物均为无效产物甚至副产物，导致目标产物的分离难度大，最终产业化时生产工艺复杂，生产成本较高，双抗的成品效率低、杂质蛋白多。

为解决该问题，主流的双抗技术公司均拥有自身的双抗技术平台。国内药企中，药明生物、信达生物、百济神州、岸迈生物、友芝友生物、康宁杰瑞、爱思迈等一众企业通过自主建立或技术平台授权拥有了双抗技术平台。

不过双抗的开发难点并不只有这些，双抗药物开发复杂性和技术壁垒都较高，对于新进入的公司需要结合自身情况选择合适开发路径。

 去年，药明生物发表的一篇文章统计了全球双特异性抗体靶点组合的选择情况（见下图）。从图中可以看出，CD3是最热的靶点，可以多个靶点进行组合，其它靶点，如：CD47、HER2等也比较热门。

我国的布局与全球其他药企的布局接近，以双免疫细胞靶点强化协同和介导免疫细胞杀伤机制为主。但是，国内基于 PD-(L)1 的双免疫细胞靶点强化协同机制布局较多，处于临床开发阶段的双特异性抗体超过一半以PD-(L)1为靶点。

从研发进度看，处于临床早期阶段的产品较多，康方生物的 AK104 和康宁杰瑞的 KN046进度较快，已进入临床 3 期。

从研发数量看，信达生物已有7款双特异性抗体进入临床，百济神州、百利药业进入临床阶段的双抗药物数量也较多。

 多特异性药物是创新药物发现的重要部分也是未来的发展趋势，除了双抗，多抗也有产品在研究阶段。

需要注意的是，药物开发临床价值才是核心。2021年7月2日，药监局出台了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》征求意见稿，指出“新药研发应以为患者提供更优的治疗选择为最高目标“，解决未被满足的临床需求才是关键。

多特异性药物从理论上有很多优势，但能否真正转化为临床上的优势，还需要更多的科学研究去证明。