双喜临门!欧盟和美国FDA批准全球首款进行性家族性肝内胆汁淤积症药物

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双喜临门!欧盟和美国FDA批准全球首款进行性家族性肝内胆汁淤积症药物

关键词:Bylvay; PFIC; IBAT抑制剂

双喜临门!欧盟和美国FDA批准全球首款进行性家族性肝内胆汁淤积症药物



2021年7月19日,Albireo Pharma公司宣布欧盟委员会(EC)已批准其Bylvay (odevixibat,A4250),作为全球首个获批治疗进行性家族性肝内胆汁淤积症(PFIC)所有亚型的药物。第二天,即7月20日,公司又宣布美国FDA也批准了该药物的上市申请


可谓是双喜临门!可喜可贺

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进展性家族性肝内胆汁淤积症(Progressive familial intrahepatic cholestasis, PFIC)是一组异质性常染色体隐性遗传性疾病,由基因突变引起胆汁代谢障碍,主要表现为肝内的胆汁淤积、黄疸和瘙痒,通常在婴幼儿期发病。根据致病基因的不同,PFIC主要分为六个亚型,即PFIC1、PFIC2、PFIC3和新有学者提出的PFIC4、PFIC5和PFIC6,分别由ATP8B1、ABCB11、ABCB4、TJP2、NR1H4和MYO5B基因突变引起。此前,PFIC还未获批任何治疗药物,侵入性手术(包括肝移植)是其标准护理


odevixibat是一种首创强效选择性、非系统性、回肠胆汁酸转运体(IBAT)抑制剂,具有最小的全身暴露,在肠道内局部发挥作用,被开发用于罕见儿童胆汁淤积性肝病的治疗,包括PFIC、胆道闭锁、Alagille综合征(ALGS),其中PFIC是首个目标适应症。此前,odevixibat被EMA授予治疗PFIC的孤儿药资格、优先药物资格,被FDA授予治疗PFIC的快速通道资格、罕见儿科疾病资格和孤儿药资格。


2020年12月,Albireo Pharma公司宣布已向FDA和EMA分别提交odevixibat的新药上市申请(NDA/MAA),用于治疗PFIC。2021年1月,FDA受理odevixibat的NDA,同时授予该NDA优先审查资格,PDUFA日期为2021年7月20日。此次Bylvay在欧洲率先获批是基于PEDFIC-1和PEDFIC-2研究的数据。


PEDFIC-1是一项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心3期研究,在62例年龄6个月至15.9岁的PFIC1或PFIC2患者中开展。2020年9月,Albireo Pharma公司宣布PEDFIC-1研究取得阳性结果。


数据显示,在主要分析中,该研究达到了符合美国监管的主要终点:odevixibat治疗组瘙痒评估阳性率为53.5%,安慰剂组为28.7%(p=0.004)。次要终点方面,odevixibat治疗组有42.9%的患者瘙痒评分有临床意义改善(定义为:在0-4分量表上,第24周瘙痒评分从基线水平下降≥1.0分),安慰剂组为10.5%(p=0.018)。同时,该研究也达到了符合欧盟监管的主要终点:odevixibat治疗组有33.3%的患者血清胆汁酸(SBA)降低70%或达到70μmol/L水平,安慰剂组没有患者达到这一目标(p=0.003)。次要终点方面,odevixibat治疗组胆汁酸平均降低114.3μmol/L、安慰剂组增加13.1μmol/L(p=0.002)。


PEDFIC-2是一项长期、开放标签的3期扩展研究,结果显示:odevixibat在血浆胆酸响应方面提供的持续缓解以及治疗至48周时在瘙痒评估、成长和其它肝功能标志物方面的改善。


安全性方面,odevixibat的耐受性良好,腹泻/频繁排便是最常见的与治疗相关的胃肠道不良事件。


Bylvay的获批将改变全部亚型(1、2、3型)PFIC儿童的治疗模式。作为每日一次的胶囊剂,该药很容易口服给药,或打开胶囊后洒在软性食物上服用,保存上不需要冷藏。

除了odevixibat,目前还有几款在研PFIC在研药物,如Mirum公司的maralixibat、Vivet Therapeutics的VTX-803、Qing Bile Therapeutics公司的QBT-002。


  • maralixibat是一种新型的口服选择性钠依赖性胆汁酸转运蛋白(ASBT)抑制剂,通过抑制ASBT,使得更多的胆汁随粪便排出,防止身体内的胆汁酸过量积累,从而降低肝脏损害和控制严重瘙痒等并发症,曾被FDA授予治疗FDA授予1岁及以上的ALGS和PFIC患者的突破性疗法称号。今年4月,FDA受理Maralixibat治疗1岁及以上的ALGS患者的胆汁淤积性瘙痒症状的新药申请(NDA),同时授予该申请优先审查资格。同月,Mirum制药与北海康成签订许可协议,授权北海康成在大中华区(包括中国大陆、香港、澳门和台湾地区)开发和商业化Maralixibat的权利。


  • VTX-803是开发用于治疗PFIC3的一种基因疗法,使用腺相关病毒(AAV)表达人类ABCB4基因,目前该疗法正在进行临床前研究,已经在动物模型中展现出疗效。2020年6月,该药被FDA金额EC授予孤儿药资格认定(ODD),用于治疗家族性进展性肝内胆汁淤积症3型(PFIC3)。


  • QBT-002是一款小分子化学药物,2020年10月被FDA授予治疗PFIC的孤儿药资格。

 

回肠胆汁酸转运体抑制剂通过阻断IBAT对胆汁酸的回收,降低血液中胆汁酸水平来达到相关疾病症状改善的目的。同时,IBAT抑制剂也通过加速肝脏对胆固醇消耗的增加,来治疗相关代谢性疾病。


目前,全球已经批准首款IBAT抑制剂,即elobixibat。该药最初由阿斯利康研发,后由Albireo Pharma(2008年从阿斯利康分拆出来)和EA Pharma合作开发,2018年1月获日本PMDA批准用于治疗便秘,由EA Pharma、卫材和持田制药在日本销售,品牌名为GOOFICE。


此外,GSK也有一款在研的IBAT抑制剂,即linerixibat。该药通过阻断小肠中胆汁酸的吸收,减少循环中瘙痒性胆汁酸,从而达到缓解瘙痒的目的,以口服片剂形式给药,2019年被FDA授予治疗原发性胆汁性胆管炎(PBC)相关胆汁淤积性瘙痒的孤儿药资格。2020年11月,该药针对PBC胆汁淤积性瘙痒患者进行的双盲、随机、安慰剂对照2b期研究GLIMMER数据公布,结果显示:linerixibat可以显著改善患者的瘙痒程度,尤其是在每日两次40 mg的中度至重度瘙痒症患者亚组中。目前,该药正在进行一项开放性、全球多中心3期研究,用于评估其对PBC胆汁淤积性瘙痒患者的长期安全性和耐受性。


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本篇文章来源于微信公众号:药时代

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