PARP抑制剂: 杂谈 & 结合模式一览

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先简介PARP背景;然后介绍几个上市分子的结合模式;最后提一下新进展。

PARP的主要作用机理比较有意思,合成致死,这个名词可能不太容易让人理解。不过简单来说:就是为了维系生存,正常细胞有两条畅通的路,殊途同归;而某些癌细胞,发生了某些突变,虽然获得了一些好处,但也堵住了其中一条路,从而过分依赖另一条路。如果我们把它这条路也给堵上,那正常细胞还有一条路可走,癌细胞就死翘翘。

回到PARP,如图1,它是修复DNA损伤的一条路,正常细胞还有另一条路HRR,而某些癌细胞HRR缺陷,这使得它们能更快变异、但也埋下隐患。如果我们用PARP抑制剂、将这条路堵上,这些癌细胞将无法修复损伤的DNA、最终死亡,而正常细胞还可耐受。

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图1  PARPi的合成致死机理示意


图2是目前上市的PARPi,美国4个,国内2个(加上引进的则是3个)。其中Olaparib首先上市,份额最大,2020年销售额排名58。
其实最早发力PARP的是赛诺菲,临床试验也最靠前,后来宣布结果不佳,一下子打击了这个领域,辉瑞将手中的Rucaparib转让给一家小公司,默沙东也将Niraparib授权给另一家biotech。
不过后来有人证明、赛诺菲的Iniparib根本不是PARP抑制剂,事情又峰回路转。阿斯利康率先重启、并成功上市Olaparib,之后几年辉瑞、默沙东转让出去的两个分子也先后获批上市。后来辉瑞又推出了Talazoparib并成功上市,不过先机已失。
国内有再鼎引入的Niraparib,以及恒瑞的氟唑帕利、百济的帕米帕利。
图2整理了这些分子的2D结构。
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图2  上市PARPi及其2D结构


下面依次看下这些上市PARPi、对主靶点PARP1的结合模式,其中氟唑帕利没有晶体结构,不过跟Olaparib应该比较像。此外,AbbVie公司的Veliparib尽管没上市,但也放上来看看。

结构较多,不一一说了。其中黑色虚线表示氢键(HB),青色虚线表示pi-pi作用,紫红虚线表示盐桥,绿色虚线表示pi-cation,此外还有疏水作用等、但不便于标识。

这些相互作用的重要性不同:其中与Gly863 & Ser904形成的HB,是所有分子都有、且大概不可少的,这两个残基也加了粗、编号黑底黄字高亮;而其它有些相互作用,则非大家共有、而是各具特色,对各自分子的亲和力当然也重要,但非不可改。

保守相互作用中,不仅这3个HB不可少,而且形成这3个HB的药效团也没有改,都是酰胺,或者把酰胺环起来、或者未环,环起来的或者是饱和环、或者是不饱和环,但总之不耽误这3个HB的形成(虽然强度可能略有差别)。这个酰胺,也是底物结合的重要药效团,而且看着也确实不容易更改。

还有与水形成的HB,重要性也不同,其中水介导的HB,将涉及的水分子略加粗显示,其余与水分子的HB,可能并不重要。其中帕米帕利吡咯的NH,按说也应该有个水桥HB,但可能是晶体结构没有解析出那个水分子(这也是常有的事)。
盐桥中,Rucaparib & Niraparib右侧氨基形成较强盐桥,其余的虽有盐桥但可能不强。pi-cation也是Rucaparib的相对强些,其余的可能较弱。
下面是这些分子的结合模式图,按上市时间排序(最后一个Veliparib未上市),小分子碳原子绿色,蛋白残基碳原子灰色,红的是氧、蓝的是氮。有的相对重要的残基不同程度加粗显示。

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图3A  Olaparib结合PARP1

左上角3个HB在所列所有PARPi中保守


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图3B  Rucaparib结合PARP1

右侧氨基形成较强盐桥,不是与Asp766,而是与Glu763(标粗,但未标编号)


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图3C  Niraparib结合PARP1

右侧氨基与Asp766形成较强盐桥


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图3D  Talazoparib结合PARP1


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图3E  帕米帕利结合PARP1

吡咯部分的NH可能也有水桥HB,只是晶体结构没有解析出那个水分子


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图3F  Veliparib结合PARP1

图4是上述晶体结构小分子结构叠合在一起,不同分子碳原子不同颜色显示。6个分子叠到一起,可能略显凌乱,不过可以看出,左侧结构比较保守,尤其是左上角酰胺(前面也提及),而右侧片段比较多样化。


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图4  上述(图3A-F)晶体结构小分子叠合

最后,简单提下新进展,也就是AZD5305。目前PARPi份额最大的已是阿斯利康的Olaparib,为什么他们还要开发新的PARPi?主要还是优化选择性、减小副作用。
PARP1被认为是主要靶点,PARP2其实算一个off-target,而目前上市的PARPi对PARP2的选择性或者没有、或者一般。
AZD5305是阿斯利康后来筛选已知PARP抑制剂,并比较PARP1/2选择性,得到高选择性分子后、继续优化其它性质,最终确定AZD5305。目前处于一期临床,前几天(7月6日)在国内也申报临床。其结构及部分信息见图5。

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图5  选择性PARP1抑制剂AZD5305


图1 & 图5来自阿斯利康今年公开的presentation。


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