全球首个口服抗新冠特效药获批,默沙东利用生物催化,将产率提高7倍

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全球首个口服抗新冠特效药获批,默沙东利用生物催化,将产率提高7倍


2021年11月4日,默沙东/Ridgeback宣布其小分子药物 Molnupiravir 获得英国药品和保健产品监管局(MHRA)批准上市,用于治疗重症和住院风险较高的轻至中度COVID-19成人患者。


Molnupiravir成为全球首个获批用于治疗成人轻度至中度COVID-19的口服抗新冠病毒药物,小分子药物在价格和生产上更有优势,更具可及性和可负担性。


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随着新冠病毒(SARS-CoV-2)继续传播和持续变异,除了推广疫苗接种意外,确定新的治疗方案对于结束新冠大流行非常重要。


Molnupiravir 作为一种口服抗新冠病毒药物,刚刚在英国获批上市,并已提交美国食品和药物监督管理局(FDA)审查。


鉴于当前的大流行形势,对这种药物的潜在高需求和紧迫性,从简单原材料开发一种短过程且可持续的合成方法,以最大限度地减少制造和供应所需的时间,这一点至关重要。


近日,默沙东公司(Merck & Co., Inc.)的研究人员在 ACS Central Science 期刊发表了题为:Engineered Ribosyl-1-Kinase Enables Concise Synthesis of Molnupiravir, an Antiviral for COVID-19 的研究论文。


该研究通过生物催化级联反应实现了一种新型 Molnupiravir 合成路线,该级联反应具有工程改造的ribosyl-1激酶和尿苷磷酸化酶,这些工程酶与丙酮酸氧化酶启用的磷酸盐回收策略一起进行,与最初的合成路线相比,新型合成路线缩短了70%,总产率提高了7倍。


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Molnupiravir 最初是为了治疗流感而开发的,它的作用机制是让病毒在复制自己的RNA时出错,产生抑制复制的突变。最近的中期3期临床试验结果表明,Molnupiravir 降低了 COVID-19 患者住院和死亡风险,并且它对不同的新冠突变株同样有效。


作为一种小分子药物,缩短合成流程、提高产量,能够进一步降低其成本,有助于药物的快速普及。


在这项研究中,研究团队直接以核糖为原料,开发出了一种三步法合成 Molnupiravir ,他们确定了酶或化学处理,以将适当的化学基团依次添加到核糖中以生成分子。对于合成的第二步,该团队确定了弱催化所需反应的细菌酶。通过体外进化,他们极大地增强了这些酶的活性。新的合成路线还包括磷酸盐回收策略,比原路线缩短了70%,总产率提高了7倍。


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总而言之,该研究开发了一种仅使用简单原材料和酶的高效且可持续的 Molnupiravir 合成方法,从而实现了 Molnupiravir 的大规模快速供应。与初始合成路线相比,新路线缩短了70%,总产率提高了约7倍。这些结果不仅为基于核苷的合成提供了新的策略,而且还突出了快速发现和改造新型生物催化酶以提高生产规模的巨大潜力。


论文链接:
https://doi.org/10.1021/acscentsci.1c00608

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