美国首款ROCK2抑制剂提前六周获批，cGVHD患者再添新选择

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关键词：belumosudil；ROCK2抑制剂；cGVHD

7月16日，Kadmon Holdings宣布FDA已批准其 REZUROCK™ (belumosudil) 用于治疗先前至少接受过2种系统疗法的12岁及以上儿科和成人慢性移植物抗宿主病（cGVHD）患者。

Belumosudil（KD025）是一种新型口服选择性Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶2（ROCK2）抑制剂。ROCK2是一种调节免疫应答和纤维化途径的信号通路。Belumosudil通过抑制ROCK2信号通路，下调促炎性Th17细胞、增加调节性T(Treg)细胞，重新平衡免疫应答，治疗免疫功能障碍。此前，Belumosudil曾被FDA授予治疗cGVHD的突破性疗法认定和孤儿药资格，此次获批使其成为FDA批准的首个，也是唯一一个ROCK2抑制剂。

Belumosudil获批是基于关键性临床研究ROCKstar（KD025-213，NCT03640481）的数据。该研究是一项随机、开放标签、多中心II期研究，在先前接受过两到五线全身治疗的 cGVHD 患者中展开。研究中，患者随机分入两组，分别接受belumosudil（200mg QD）、belumosudil（200mg BID）治疗。

结果显示：在完成患者入组后的6个月开展的主要分析中，belumosudil 200mg QD组、200mg BID组的ORR分别为73%（95%CI:60%,83%，p＜0.0001）和74%（95%CI:62%,84%，p＜0.0001），数据具有临床意义和统计学意义。此外，在全部关键患者亚组均观察到了治疗缓解、在全部受影响的器官系统中均观察到了完全缓解，包括有纤维化疾病的器官中。安全性方面，belumosudil耐受性良好，不良反应与在该患者群体中的预期一致。

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Belumosudil的获批并不一帆风顺

2020年9月，Kadmon Holdings宣布递交 belumosudil 的 NDA 。

2020年11月，FDA受理belumosudil的NDA，同时授予该NDA优先审评，PDUFA日期为2021年5月30日。

2021年3月，Kadmon Holdings宣布FDA将belumosudil的审查周期延长至2021年8月30日，FDA这一决定是因为递交的额外信息被认为是对NDA的一个重大修改。值得一提的是，Belumosudil是Kadmon Holdings根据 FDA 的实时肿瘤学审查（RTOR）试点计划提交的，此次获批时间较指定的PDUFA日期提前了6周。

Belumosudil由Kadmon Holdings开发，除治疗cGVHD，还被开发用于治疗银屑病、弥漫性皮肤系统硬化症(dcSSc)等自身免疫性疾病，其中针对dcSSc适应症的II期研究已经启动。2019年11月，Kadmon Holdings与烨辉医药建立战略合作伙伴关系，组建合资公司，在中国市场专门开发和商业化处于II期临床的ROCK2抑制剂KD025，用于治疗GVHD。

在国内，Belumosudil（研发代码：BN101）于2020年12月被CDE纳入突破性治疗品种，拟定适应症为：拟用于至少经过一线系统治疗的cGVHD患者的治疗。

除治疗GVHD，ROCK2抑制剂还被开发用于治疗其他疾病

Kowa公司的ripasudil通过抑制ROCK2，促进房水通过小梁网和施勒姆管从主要流出道流出，从而降低眼内压，2004年其0.4% 盐酸水合物滴眼液在日本被批准用于治疗青光眼。

泰德制药的TDI01是一款高选择性的ROCK2抑制剂，目前针对肺纤维化、非酒精性脂肪肝炎的适应症处于临床试验阶段。今年2月，泰德制药与Graviton Bioscience Corporation达成5.175亿美元的授权合作，将TDI01的海外权益授权给后者。

已获批的GVHD新药和在研药物

移植物抗宿主病（GVHD）是由于移植物的抗宿主反应引起的一种免疫性疾病，是同种异体造血干细胞移植的主要并发症和造成死亡的主要原因，可影响多种器官系统，最常见受累器官为皮肤、胃肠道和肝脏。

根据发病时间，GVHD可分为急性GVHD（aGVHD，HCT术后100天内发病）和慢性GVHD（cGVHD，HCT术后100天后发病）。其中aGVHD发病以Th1型细胞因子（如IL-1β、IL-6和IFN-γ）为主，主要引起皮肤、胃肠道和肝脏损伤等不良反应。cGVHD发病涉及Th2、Th17型炎症因子，以及巨噬细胞和B细胞等，可引起皮肤、口腔、眼睛、关节、肝脏、肺、食道和胃肠道等多个组织的炎症和纤维化。

类固醇药物和免疫抑制剂是临床上GVHD的主要常用治疗药物。随着对GVHD发病机制以及药物研究的进展，据不完全统计，近年来全球已经批准3款GVHD新药。

名称	获批时间	适应症	备注
伊布替尼（ibrutinib）	2017年8月	被FDA批准用于一次或多次治疗失败后的cGVHD成年患者	FDA批准的首款GVHD靶向疗法
芦可替尼（Ruxolitinib）	2019年	被FDA批准用于治疗类固醇难治的12岁及以上儿童及成人aGVHD患者。	是一款口服JAK1/2抑制剂
REZUROCK™ (belumosudil)	2021年7月	被FDA批准用于治疗先前至少接受过2种系统疗法的12岁及以上儿科和成人cGVHD患者。	ROCK2抑制剂

此外，目前还有多款在研GVHD药物，如武田的Vedolizumab、亿帆医药的F-652、MaaT Pharma公司的MaaT013、ElsaLys 生物制药的inolimomab、CSL的CSL964、昂科免疫的CD24fc

Vedolizumab是一种全人源化单克隆抗体，特异性拮抗α4β7整合素，抑制α4β7整合素对肠道黏膜细胞粘附分子MAdCAM-1的结合。
F-652，即重组人白介素 22-Fc 融合蛋白，是IL-22-Fc融合蛋白，目前在GVHD和急性酒精性肝炎适应症上均通过了美国FDA 2a期临床试验，并获得GVHD孤儿药资格。
MaaT013是一种集体供体的含有多种微生物物种的灌肠药物，今年3月公司宣布其治疗aGvHD的 2 期研究HERACLES取得积极结果。
Inolimomab（LEUKOTAC）是可阻断IL-2受体α链（CD25）的鼠IgG1k mAb，在美国和欧盟被授予治疗GVHD的孤儿药称号，目前其作为类固醇难治性aGvHD II-IV级成年患者的疗法的BLA正在美国接受审查。该药是Elsalys于2017年从Jazz Pharmaceuticals获得，而Jazz Pharmaceuticals通过收购EUSA Pharma拥有该药的权利。
CSL964是α1－抗胰蛋白酶(AAT)，已经在丹麦上市用于α1－抗胰蛋白酶缺乏症，主要通过一种能够通过下调炎症和增加调节性T细胞与效应T细胞的比率来抑制GVHD。目前正在开发两个适应症：预防和治疗类固醇治疗后复发的急性GVHD。
CD24Fc靶向免疫检查点，通过抑制Siglec-10从而下调NFκB的活性并抑制促炎细胞因子如TNF-α，IL-6和IL-1的表达。目前该药已经完成了一项IIa期试验，用于预防接受造血干细胞移植的白血病患者发生急性GvHD，并在180天的III-IV级无GvHD生存率（III期主要终点）方面取得了显著的改善。