作者：四野
排版：长清
四野曰：CMO的含金量取决于对有条件获批的理解程度。
如何让一个产品快速拿下NDA批件是国内近500家Biotech公司在通过18A进驻港股和按照第5类标准成功突围科创版前后最关心的问题，这是Biotech和Biopharm的分水岭，也是证明一家公司核心价值的试金石。
他山之石，可以攻玉。博取众家之长，与时俱进找到自己的核心竞争力是当下处于战国争雄状态下的Biotech必须快速确定的优势，也只有这样，才能在浪潮褪去之后，能闲庭信步，指点江山。
新药研发是一门多学科协助的系统性学科，关键点在于法规监管和科学探索的平衡。
我们通过梳理过去三年新颁布的法规，可以感觉到NMPA与时俱进从法规维度优化中国新药创新的环境以配合整个国家的战略方针。
跟FDA于2012年就建立突破性疗法路径相比，中国NMPA是在2016年开始从监管层面为新药研发过程中的特别审批逐步提供法规依据，特别在2018年PD-1抢报风波之后，为了规范化整个行业的注册申报流程，密集推出一系列针对优先审评、突破性疗法认定、附条件批准等特殊审批工作程序。
◆ 国家药监局关于实施《药品注册管理办法》有关事宜的公告（2020年 第46号）
◆ 《国家食品药品监督管理局药品特别审批程序》（局令第21号）2016年7月
◆《突破性治疗药物审评工作程序（试行）》2020年7月
◆《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（试行）》2020年7月
◆《药品上市许可优先审评审批工作程序（试行）》2020年7月
◆《国家药品监督管理局 国家卫生健康委员会关于临床急需境外新药审评审批相关事宜的公告》（2018年第79号）
◆《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则（征求意见稿）》2021年7月
随着这一系列法规的进一步落地实施，行业操作进入有法可依、有章可循阶段，因此稳健的数据将是进入特殊审批通道并成功获得附条件批准的唯一因素。
在顶层法规日臻完善之时，对于新药研发工作者，熟知监管流程并不是我们的终点，正如最新发布的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》所强调的“新药研发的出发点是满足临床亟需，因此需要倾听患者的声音，以解决患者的为第一要务。”
这是新药研发的未来趋势，也只有这样新药研发才能满足整体社会的价值定位。
5年前，通过附条件审批的抗肿瘤新药屈指可数，但过去3年，特别在今年是通过这一路径获批的丰收之年，截止6月30日，已经有5个适应症获批，另有还有N个已经申报NDA被受理。
但正如CDE周明老师在今年苏州DIA会议上所分享的一样，建议在选择附条件审批路径的适应症在临床开发过程中尽可能采用随机、对照研究。而我们在所汇总的通过附条件审批的适应症之中，采用随机、对照研究方式的仅仅有2个，分别是恒瑞的吡咯替尼和正大天晴的安罗替尼，占比10%，而被美国FDA附条件批准的适应症中，随机、对照研究占比40%左右。鉴于单臂、开放研究操作存在较大的人为操纵空间，如果在整个试验过程中未能前瞻性设计、试验数据的一致性和可重现性存在重大纰漏，即使侥幸闯关成功，在后续确证性研究还是会被再次挑战，大概率面临有条件审批被撤退的结局。
另外，我们也注意到，自2018年以来，通过有条件获批的适应原则上需要同时启动大规模随机对照研究，但除了恒瑞完成了对药政部门承诺的两项III期临床验证性试验（其实这两项III期研究是在II期申报上市时已经开展的），这两项III期研究（PHENIX和PHOEBE研究）共纳入超过500例受试者。其它同时期有条件获批的适应症，如当时广为诟病的PD-1，时隔三年，还没有在任何官方路径披露后续同一适应症的大规模验证研究信息。
国内附条件批准抗肿瘤新药汇总
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天下武功，唯快不破。基于美国FDA审批数据，通过BTD而拿到完成NDA的耗时平均比常规路径节约2年左右，回到国内，参考过去3年的数据，我们粗略估算通过单臂、开放研究比常规路径节省起码5年的时间。这对分秒必争的生物医药企业而言，能吃透政策红利是一门必修课。
回到业内，通过深度把握《突破性治疗药物审评工作程序（试行）》和利用境外数据支持国内注册的法规，有个精彩案例就是Cstone的普拉替尼，这个通过License In的RET化合物，仅仅用两年多就完成IND到NDA过程。成功的案例除了对法规红利的把握，整个试验的前瞻性设计和数据稳健考量必不可少。
同时，把眼光放到失败案例中，根据CDE邹丽敏老师汇总分析了自去年7月试用BTD模式以来失败的案例，她指出主要存在下面几大原因：
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样本量过少/数据不稳健。不少申请在提交时仅能提供不足10例或十余例拟申报适应症人群的研究数据。
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当前数据不能体现“明显临床优势”。这种情形主要是指对有效性的改善程度未达到标准。此外，以缓解率作为申请的主要疗效指标时，还应该同时提供随访时间/暴露时间、DOR等相关信息，对缓解质量和实际的临床意义进行评价。
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人群定义不清晰导致无法对数据进行分析。于肿瘤人群而言，患者的病理亚型、既往治疗经历、危险分层、靶点状态/水平等因素都可能影响现有治疗手段的选择和预后 判断。部分申请中未对适应症人群进行细分，但现有数据并不能支持其针对全人群的治疗优势; 即使可观察到潜在的优势人群，申请人却未对优势人群进行具体分析。
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未提供可靠的历史数据。对于非随机对照研究产生的数据，可靠的历史对照是非常重要的， 部分申请中完全未提供对现有治疗手段的数据综述，或仅选择性呈现历史数据。
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潜在安全性风险影响 了临床优势的评价。另有部分申请因为缺乏安全性 信息，无法对获益风险比进行预测导致申请失败。
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无临床研究数据或尚无中国受试者研究数据。当以境外数据作为支持申请的主要数据时，应该对中国受试者中获得有效性和安全性数据与境外数据进行初步的一致性分析。
因此正如《药品上市许可优先审评审批工作程序（试行）》中指出如期望采用单臂试验支持加速批准上市应充分评估其可行性。应结合目标适应症当前的治疗现状、历史数据的可靠性、亟待解决的临床需求，以及本品已获得的安全有效性数据，拟定进入关键试验剂量的有效性对临床获益的预期，综合考虑。
参考资料：
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25.https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.2566
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