首款丙酮酸激酶缺乏症修正疗法即将出线，mitapivat在美国递交NDA

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作者：Dopine

编辑：乐乐

审核：辰公子

关键词：mitapivat；FDA；丙酮酸激酶缺乏症

日前，Agios Pharmaceuticals公司宣布已向FDA递交了mitapivat治疗成人丙酮酸激酶缺乏症的新药申请（NDA）。

丙酮酸激酶缺乏症（PKD）是一种罕见的单基因红细胞疾病，由编码红细胞糖酵解途径的关键成分丙酮酸激酶（PKR）基因突变引起的。PKR基因突变导致红细胞破坏增加，伴有轻度到危及生命的不同程度贫血。此外，PKD可引起严重的并发症，包括胆结石、肺动脉高压、髓外造血、骨质疏松和铁超载及其后遗症。据估计，在美国和欧盟大约有3000至8000名PKD患者。目前，PKD可用的治疗方法包括脾切除术和红细胞输注，但与免疫缺陷和慢性铁超载有关，目前还没有批准任何治疗PKD的疗法。

Mitapivat是一款首创口服、小分子变构激活剂，针对野生型和各种突变PKR酶均具有活性，通过激活基因突变的PKR增加ATP水平，促进健康血红细胞生成，曾被FDA和EMA授予治疗PKD孤儿药资格，而且还被FDA还授予治疗地中海贫血和镰刀型细胞贫血的孤儿药资格。此次，Mitapivat治疗PKD的NDA是基于2项关键3期临床研究（ACTIVATE，ACTIVATE-T）的积极结果。若顺利，mitapivat有潜力成为治疗PKD的第一款疾病修正疗法。

ACTIVATE研究是一项在未接受定期输血的PKD成人患者中开展的一项全球、随机、双盲、安慰剂对照3期研究，结果显示：mitapivat治疗组有40%的患者实现了血红蛋白缓解（定义为血红蛋白从基线水平持续增加≥1.5 g/dL），而安慰剂组为0（双侧p＜0.0001）。
ACTIVATE-T研究是在接受定期输血的PKD成人患者中开展的一项全球、开放标签3期研究。结果显示：在24周固定剂量期，37%（n=10）的患者实现输血负担与个体历史输血负担相比减少≥33%（单侧p=0.0002），有22%（n=6）的患者没有输血。安全性方面，2项研究中mitapivat的安全性与先前报告的数据一致。

此外，今年5月Rocket制药公布了其基因疗法RP-L301治疗PKD的1期临床试验的最新初步临床数据，结果表明，治疗6个月后，RP-L301具有持续安全性和耐受性。

关于Agios Pharmaceuticals

Agios Pharmaceuticals专注于通过在细胞代谢领域的领先地位发现、开发治疗恶性血液疾病、实体肿瘤和罕见遗传性疾病的创新药物。

去年12月，Agios Pharmaceuticals将其肿瘤业务以20亿美元的价格出售给法国制药商施维雅（Servier），交易的产品包括Tibsovo（ivosidenib）、vorasidenib、AG-270、AG-636等资产以及从BMS获得的Idhifa（enasidenib）的共同商业化责任。

Tibsovo是一款针对异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）的口服靶向抑制剂，2018年7月被FDA批准用于经一款检测方法（雅培RealTime IDH1伴随诊断试剂盒）证实存在易感IDH1突变的复发性或难治性急性髓系白血病（R/R AML）成人患者，今年5月份FDA受理了施维雅为Tibsovo递交的用于治疗先前已接受过治疗的IDH1突变胆管癌患者的补充新药申请。值得一提的是，2018年6月基石药业与Agios达成独家合作、授权协议，获得Tibsovo在大中华区的独家权利，目前该药在国内处于3期临床。
vorasidenib是一款针对IDH1和IDH2突变的口服、选择性、脑渗透双重抑制剂，其单药治疗IDH突变晚期实体瘤（包括低级别胶质瘤，LGG）的1期剂量递增临床研究（NCT02481154）结果显示：vorasidenib在每日一次剂量<100mg时表现出良好的安全性，并且在复发或进展性IDH1/2突变的低级别胶质瘤患者中表现出初步的临床活性。该研究详细结果已发表在国际癌症研究领域著名期刊《Clinical Cancer Research》上，目前，施维雅正在开展3期INDIGO注册研究（NCT04164901），评估vorasidenib在疾病早期的活性，作为残留或复发性2级低级别胶质瘤患者的潜在治疗方法。
AG-270是一款first-in-class的代谢酶甲硫氨酸腺苷转移酶2a（MAT2A）抑制剂，AG-636是一款二氢乳清酸脱氢酶抑制剂。
Idhifa是首款针对IDH2的口服抑制剂，2017年8月被FDA批准用于治疗IDH2 突变复发、难治型急性骨髓性白血病（AML）。

肿瘤业务的出售刺激Agios Pharmaceuticals股价上涨33％，也更利于Agios Pharmaceuticals更加专注于开发罕见遗传性疾病创新疗法。