聚焦药靶:热门免疫检查点TIM3的最新研究进展

聚焦药靶:热门免疫检查点TIM3的最新研究进展

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聚焦药靶:热门免疫检查点TIM3的最新研究进展


欢迎关注凯莱英药闻TIM3(CD366;HAVCR2)是一类T细胞表面抑制性分子,能够引起癌症与慢性病毒感染过程中T细胞的衰竭。与CTLA⁃4、PD⁃1类似,TIM3也是目前研究最多的免疫治疗靶点之一。TIM家族由TIM1-TIM8八个成员组成,其中TIM1、TIM3和TIM4在人类中发现。TIM-3由胞外区、跨膜区和胞内区三部分构成,其中胞外区由具有FG-CC’环和N-连接聚糖的N-末端细胞外免疫球蛋白可变区(IgV结构域)、含有O-连接糖基化位点的粘蛋白结构域和含有N-连接聚糖的柄结构域组成,跨膜区由跨膜区组成,胞内区由带有五个酪氨酸残基的胞质尾组成。IgV结构域包含其配体的结合位点。磷脂酰丝氨酸(Ptdser)、癌胚抗原相关细胞粘附分子(CEACAM1)和高迁移率族蛋白1 (HMGB1)结合到FG-CC’环,而Gal9结合到N-连接的聚糖。大量证据表明,TIM基因家族在自身免疫性疾病、感染性疾病、肿瘤免疫监视和免疫逃逸等免疫反应的调节中发挥着不同的作用。TIM3选择性地表达在分泌IFN-γ的T辅助细胞(Th1和Th17) 、T调控细胞(Treg) 、树突状细胞(DCs) 、单核细胞、肥大细胞、NK细胞、肿瘤浸润性淋巴细胞(TILs) 上,在肿瘤细胞上亦有表达,如黑色素瘤、胃癌、B细胞淋巴瘤[1-3]
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图片来源:Science Direct

已知TIM-3有多种配体,如磷脂酰丝氨酸(PtdSer)、S型凝聚素半乳凝素-9(Galectin-9)、高迁移率族蛋白B-1(HMGB1)和癌胚抗原相关细胞黏附分子1(Ceacam-1)。其中TIM-3与 PtdSer的相互作用可促进TME中凋亡小体的清除;TIM-3与Gal-9相互作用,将抑制T细胞的活性,使T细胞呈现“耗竭现象”,从而调节T细胞凋亡和免疫耐受;HMGB1结合将要死亡的细胞释放的DNA,并通过与晚期糖基化终产物(RAGE)和Toll样受体(TLR)结合促进先天免疫细胞的递送,从而触发先天免疫细胞活化和产生促炎细胞因子。Tim-3与HMGB1的结合可以干扰该过程,从而抑制先天免疫应答的激活[4]。
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图片来源:Nature

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最新研究进展

1、据不完全统计,目前处于在研阶段的TIM3药物33个,尚未有药物获批;其中III期临床1个,II期临床3个,I/II期临床4个,I期临床7个,申报临床2个,临床前16个。

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2、研究企业情况:其中Novartis在研2个,Eli Lilly在研药物2个,Shattuck Labs在研2个, GlaxoSmithKline(GSK)在研1个,AstraZeneca在研1个,Bristol-Myers Squibb在研1个,Boehringer Ingelheim在研1个,Johnson & Johnson在研1个,AnaptysBio在研1个,Symphogen在研1个,Merus在研1个;此外,国内企业百济神州、智康弘义、维立志博,逻晟生物、和铂医药等均在该领域进行布局。

3、将在研阶段的药物及作用机制统计如下:

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重点药物及企业介绍


1、诺华:sabatolimab

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目前,全球针对TIM-3靶点的在研药物主要以抗体药物为主。Sabatolimab(MBG453)是由诺华开发的直接靶向于TIM-3的人源化的IgG4k抗体,用于治疗骨髓增生异常综合症(MDS)和急性髓性白血病(AML),是一款潜在的“first-in-class”单克隆抗体,可以创新性地同时靶向髓系白血病细胞和免疫细胞,不但能杀伤癌细胞,而且可能增强免疫细胞的活力。2021年8月,欧盟委员会(EC)已授予诺华sabatolimab治疗MDS孤儿药称号。2021年12月,在美国血液学会(ASH)年会公布了sabatolimab联合去甲基化药物(HMAs)治疗极高危/高危MDS(vHR/HR-MDS)和AML的疗效和安全性试验数据,结果显示在接受sabatolimab联合HMA治疗中:在vHR/HR-MDS患者ORR为56.9%,中位DOR (mDOR) 为16.1个月;CR患者的mDOR为21.5个月(95% CI,12.1-NE);预计的12个月PFS 率为51.9%(95% CI,30.6%~69.6%)。在ND-AML患者中,ORR为40.0%,mDOR为12.6个月;CR患者的mDOR为23.0个月(95% CI,1.3~NE);估计的12个月PFS率为27.9%(95% CI,14.9%~42.5%)。试验初步证明了sabatolimab + HMA安全且耐受性良好,在vHR/HR-MDS和ND-AML患者中显示出持久的临床反应,在有不良预后突变的患者中也显示出持久的临床反应。

2、GSK:cobolimab

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GSK开发的抗TIM-3拮抗剂cobolimab (TSR-022) 的适应症聚焦于非小细胞肺癌、肝细胞癌、黑色素瘤等实体瘤,试验结果显示使用TSR-022进行单药治疗,31例患者达到了疾病稳定(SD),1例平滑肌肉瘤患者出现部分反应(PR),并且未观察到剂量限制毒性。此外,TSR-022单药的有效性为后续与PD-1抗体的联合治疗打开了希望之门。在202例PD-1/PD-L1抗体难治的非小细胞肺癌患者中,与固定剂量的TSR-042(一种PD-1抗体)联合使用的情况下,随着TSR-022的剂量增加其显示出的临床活性也在增加(体现在SD或PR患者的比例上)。最重要的是,这种组合疗法的耐受性也较好,未观察到剂量限制毒性。

3、礼来:LY3321367

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礼来开发的TIM3抗体LY3321367,能够减弱机体抗肿瘤免疫力,并介导对PD-1/PD-L1抑制剂的耐药。在一项开放性,多中心,Ia / b期研究中,确定有无LY300054 PD-L1抗体联用的LY3321367 TIM3抗体的安全性/耐受性和II期剂量研究中,单药治疗或联合治疗剂量递增中未观察到剂量限制毒性;LY3321367的TIM3抗体浓度的剂量比例增加不受LY300054或抗药物抗体的影响(在50-70%的患者中观察到);在组合扩展队列中,ORR和DCR分别为4%和42%;在配对活检中,约半数患者的CD8浸润增加。此外,LY3321367的安全性良好,PK / PD良好,但仅有适度的抗肿瘤活性。

4、罗氏:RO7121661

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罗氏研发的RO7121661(RG7769)是一种TIM-3/PD-1双特异性抗体,可结合PD-1和TIM-3两种抑制检查点受体,令功能失调的T细胞恢复活力,使其能够攻击肿瘤。目前正在进行一项针对晚期转移性实体瘤患者的 I 期研究,预计2024年之后才能完成研究获批上市。

5、部分国内企业及药物情况

除了各药企巨头纷纷布局TIM-3外,国内诸多传统药企和Biotech针对该领域的开发也十分火热,下表为部分国内药企针对TIM-3开发的最新进展。

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展望

目前,以PD-1/PD-L1为代表的靶点药物逐渐被开发出来,用于改善晚期癌症患者预后,延长生存期,但只有一小部分患者表现出长期、持久的反应;此外,一些患者可能会对当前的免疫治疗方案产生适应性抵抗。TIM-3作为众多新兴免疫检查点中的一种有希望的抑制性受体,作为单一疗法或与抗 PD-1/PD-L1 药物组合的临床试验中初见成效,药物类型从单抗扩大至双抗,适应症覆盖血液肿瘤和实体瘤,未来走向如何还有待进一步研究。


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