全球第四款溶瘤病毒产品获批！180多款在研，多内外多家企业布局

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关键词：Delytact；第一三共；溶瘤病毒

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全球第四款溶瘤病毒产品获批！180多款在研，多内外多家企业布局

（来源：微信公共图片库）

6月11日，第一三共株式会社宣布其溶瘤病毒产品Delytact（teserpaturev/G47∆）在日本被日本厚生劳动省（MHLW）批准用于治疗恶性胶质细胞瘤。这使Delytact成为全球批准的第四款溶瘤病毒产品，同时成为首款获批治疗恶性胶质细胞瘤的溶瘤病毒产品。

Teserpaturev是由第一三共和东京大学Tomoki Todo团队共同开发的第三代溶瘤HSV-1（I 型单纯疱疹病毒-HSV-1），在保持G207基因组原有安全性的同时，在第二代HSV-1的G207基因组中引入额外的缺失突变，来增强抗肿瘤效果。此前，该药曾被日本厚生劳动省（MHLW）授予孤儿药称号和突破性疗法称号。

与第二代溶瘤病毒 HSV-1 G207相比，Teserpaturev被证明具有更强的复制能力和更高的抗肿瘤活性，研究发现该疗法在神经胶质瘤、乳腺癌、前列腺癌、神经鞘瘤、鼻咽癌、肝细胞癌、结肠直肠癌、恶性周围神经鞘瘤和甲状腺癌中均有效。此外，还发现该疗法可有效消除人胶质母细胞瘤衍生的癌症干细胞。

此次，Delytact获批是基于Tomoki Todo博士在东京大学针对复发性胶质母细胞瘤患者进行的单臂2期临床试验结果。该试验达到了1年生存率为92.3%的主要终点指标。Delytact的批准无疑将为患有恶性神经胶质瘤且需要治疗的患者提供潜在的溶瘤病毒产品选择。

何为溶瘤病毒？

溶瘤病毒，是一种天然或经过基因改造的病毒，选择性地感染肿瘤细胞，在其内部大量复制并最终裂解肿瘤细胞，达到直接溶瘤的效果。而且溶瘤病毒会大量释放肿瘤抗原，改善肿瘤微环境，刺激机体产生抗肿瘤免疫反应来持续发挥抗癌功效。

溶瘤病毒所采用的病毒株一般可分为天然病毒株和基因改造病毒株两类，其中天然病毒株可在癌细胞中优先进行自然复制，并且对人类无致病性，包括自主细小病毒、粘液瘤病毒（痘病毒）、新城疫病毒、呼肠孤病毒（Reovirus）和塞内卡谷病毒，不过天然溶瘤病毒可控性差，对肿瘤细胞的杀伤能力有限，容易激活宿主免疫系统而被清除掉。基因改造病毒株通过将外源治疗性基因插入溶瘤病毒基因组中，使其在肿瘤局部高表达，可避免病毒引起的全身性免疫应答反应的发生、延长病毒作用的时间、增强病毒杀伤力，目前常用的病毒株包括痘病毒、腺病毒、麻疹病毒和单纯疱疹病毒等。

已上市的溶瘤病毒产品达4款

截止目前，全球共批准4款溶瘤病毒产品，详见下表。

商品名	企业名称	首批时间	国家	适应症
Rigvir	Sia Latima	2004	拉脱维亚	黑色素瘤和其他恶性肿瘤
安柯瑞	三维生物	2006	中国	鼻咽癌
Imlygic	Biovex	2015	美国	黑色素瘤
Delytact	第一三共	2021	日本	胶质细胞瘤

Rigvir是由拉脱维亚Latima公司研发的一种遗传修饰的ECHO-7肠道病毒，是全球首个上市的溶瘤病毒。十几年的临床案例表明：Rigvir溶瘤病毒安全、有效，能提高黑色素瘤患者4-6倍的生存率，并对胃肠道肿瘤、胰腺癌、胆管癌和恶性肉瘤等多种实体肿瘤有明显疗效。2019年11月，贵州生诺医药与Latima公司签订合作开发协议，获得Rigvir在大中华地区的独家权益。

安柯瑞是上海三维生物技术有限公司开发的重组人5型腺病毒，是利用基因工程技术删除人5型腺病毒E1B-55kD基因片段和E3-19KD基因片段后重新获得的一种溶瘤腺病毒，2005年在国内被批准用于对常规放疗或放疗加化疗治疗无效，并以5-FU、顺铂化疗方案进行姑息治疗的晚期鼻咽癌患者。

Imlygic（Talimogene laherparepvec）是安进旗下Biovex开发的一种经过基因修饰的1型单纯疱疹病毒（HSV-1），可以在肿瘤细胞内复制并表达免疫激活蛋白粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），2015年被FDA批准用于局部治疗术后复发的晚期黑色素瘤。

国内外多家企业布局，全球约180多款在研项目

溶瘤病毒是当今肿瘤免疫疗法的重要手段之一，国内外多家企业纷纷布局。近年来，多家大型跨国药企围绕溶瘤病毒与其他公司达成授权、收购等合作。

2011年1月，安进以4.25亿美元收购Biovex。
2015年1月，阿斯利康与Omnis Pharmaceuticals公司达成合作，开发溶瘤病毒
2016年12月，BMS与PsiOxus Therapeutics达成合作协议，获得后者抗癌溶瘤病毒候选药NG-348。NG-348 是基于PsiOxus公司的第一代溶瘤病毒产品enadenotucirev和其独有的肿瘤免疫疗法技术平台研发而成，在enadenotucirev的基础上，插入两段能编码T细胞激活配体的基因片段Anti-CD3和CD80，驱动T细胞在肿瘤微环境中的免疫应答，增强其杀死癌细胞的能力。
2017年10月，艾伯维与专注于新一代溶瘤病毒产品的Turnstone Biologics公司达成全球性研发合作协议，获得后者旗下三项下一代溶瘤病毒免疫疗法的独家开发权。
2018年2月，默沙东以3.94亿美元收购Viralytics，Viralytics是一家专注于开发癌症溶瘤免疫疗法的公司，其主要候选产品CAVATAK是普通感冒柯萨奇病毒A21型（CVA21）的专有制剂，会与在多类癌细胞上高度表达的特定受体蛋白结合，通过细胞裂解和潜在针对癌细胞的免疫应答，来杀死局部和转移性癌细胞。
2018年5月，强生以10亿美元收购溶瘤病毒免疫疗法公司BeneVir Biopharm。BeneVir公司利用其专有的T-Stealth溶瘤病毒平台，设计能够感染和破坏癌细胞的溶瘤病毒。
2018年9月，勃林格殷格翰以2.1亿欧元的价格收购致力于开发溶瘤病毒产品的生物医药企业ViraTherapeutics公司。ViraTherapeutics公司的主要候选产品VSV-GP是含有改良糖蛋白（GP）的囊泡性口炎病毒（VSV）。
2019年12月，武田与专注于开发溶瘤病毒产品Turnstone公司达成一项全球合作许可协议，共同开发和推广后者的新型病毒免疫疗法RIVAL-01。RIVAL-01是Turnstone基于其牛痘病毒平台开发的主要候选药物，它编码IL-12细胞因子、FLT3配体和CTLA-4抗体三种强效免疫调节剂，可共同驱动免疫活性，并重塑肿瘤微环境，进而根除肿瘤。

而我国药企通过自主研发和License-in两种方式布局溶瘤病毒市场。自主研发溶瘤病毒的企业有三维生物、亦诺微医药、滨会生物、中生复诺健生物、乐普生物等，其中三维生物开发出了肿瘤靶向性重组腺病毒注射液H102和溶瘤性重组腺病毒注射液H103，中生复诺健生物开发的VG161是一种新型抗肿瘤免疫增强型I型单纯疱疹溶瘤病毒，同时携带IL12、IL15/15RA（IL15和IL15受体α亚基）和PD-L1阻断肽（PDL1B）的基因、亦诺微医药的T3011是新一代的溶瘤 HSV 病毒产品，采用专有的病毒骨架并且插入了独特的细胞因子组合(IL-12 和 PD-1 抗体)，在兼顾安全性的同时提高了病毒的杀伤力，进一步强化了免疫协同抗肿瘤作用，2020年授权给了上海医药。

License-in溶瘤病毒的企业包括天士力、阿诺医药、恒瑞医药等，其中恒瑞医药从日本Oncolys BioPharma公司引进溶瘤腺病毒产品Telomelysin（OBP-301）、天士力分别从Transgene和 Takara Bio引进溶瘤病毒T601和C-REV（治疗胰腺癌和黑色素瘤）、阿诺医药从Oncolytics引进溶瘤病毒Reolysin（Pelareorep，AN1004）、乐普生物从加拿大CG Oncology Inc引进的溶瘤腺病毒CG-0070。

据不完全统计，全球大约有180多款溶瘤病毒项目，其中国外的Aglatimagene besadenovec和CG-0070进展较快，处于三期临床。Aglatimagene besadenovec（AdV-Tk）是Advantagene公司开发的一种腺病毒介导的单纯疱疹病毒胸苷激酶基因疗法，可在感染的癌细胞内表达单纯疱疹病毒胸苷激酶基因，在直接杀死癌细胞的同时释放引起免疫系统过度刺激的蛋白，从而激活免疫途径，目前该产品针对前列腺癌、肝细胞癌的适应症处于三期临床。CG-0070是由Cell Genesys和Genetic Therapy共同开发的一种条件性复制溶瘤5型腺病毒（Ad5），具有人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）基因和肿瘤选择性人E2F启动子（驱动E1A病毒基因表达），目前该药针对膀胱癌的适应症处于三期临床。而国内的溶瘤病毒产品最快处于二期临床，目前康弘药业的特异性溶瘤重组腺病毒注射液（KH901）正在开展II期临床，适应症为头颈部肿瘤。

随着病毒学和基因工程技术的理解和发展，如今的溶瘤病毒产品具有杀伤效率高、靶向性好、副作用小、多种杀伤肿瘤途径和成本低廉等优势，是肿瘤免疫领域极具潜力的发展方向。而且，溶瘤病毒被认为是一种开启局部免疫反应以“加热”肿瘤的手段，越来越多的临床证据表明，溶瘤病毒可以加强肿瘤对免疫调节检查点抑制剂、CAR-T细胞等免疫治疗方法的反应率，成为联合治疗策略中的理想对象。根据ResearchAndMarkets.com最新公布的报告，到2030年，全球溶瘤病毒产品市场将达9.620亿美元，全球市场2020-2030年预测期的复合年增长率预计将达到26.28％，成为发展最快速的技术之一。期待随着企业的不断努力，未来可以有更多的溶瘤病毒产品获批问世。