关于泽璟生物多纳非尼上市,你还需要知道。。。

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6月9日,国家药品监督管理局宣布通过优先审评审批程序批准苏州泽璟生物制药股份有限公司申报的1类创新药甲苯磺酸多纳非尼片(商品名:泽普生)上市。随着这一消息的公布,”步伐在国内迈开了坚实的一大步。

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数据来源:国家药品监督管理局
“研发新药最好的方式是从老药开始”——这是制药界的黄金准则,而氘代技术无疑是这种开发思路最好的体现之一。从历史维度来看,和单抗、ADC、小分子靶向药等相对已经成熟的药物类型相比,氘代药物仍然处于起步期。

其实早在1960年,科学家就已经认识到“药物分子上某特定代谢部位用氘取代氢会影响其代谢”的现象;而后在1961年,又证明了氘代N-甲基氢对吗啡酶氧化的抑制作用,从而开始被制药界广泛关注起来。

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数据来源:文献研究,弗若斯特沙利文分析

但在早期研发中对氘代药物目标药物的选择缺乏清晰认识,所以常常以失败告终,后期又由于企业在开发新药时越来越倾向于主动将分子的氘代化合物同时加入专利保护,从而给后续的氘代药物开发带来难度。直到近年来,在小分子靶向化药研发遭遇瓶颈的同时,以 Concert、Auspex、Deuteria、Zelgen 为代表的Biotech又重新开始考虑和评价氘代化设计新药的方法,并取得令人鼓舞的结果,这才引起包括大型制药公司在内的国内外医药行业对氘代技术的再次关注。


一、氘代技术与氘代药


氘(Deuterium,D),或重氢,是氢(Hydrogen,H)自然存在的稳定同位素,已被用于药物研究。氘携带氢缺乏的中子,具有与氢类似的化学性质,但氘能与碳形成低频率且比与碳氢键更稳定、能承受化学或酶促裂解的化学键(即C–D)。氘比氢有较小的摩尔体积(少0.140 cm3/mol)和较低的亲脂性(ΔlogPoct = -0.006)。并且,氘比氢重2倍,C-D键比C-H键短0.005Å(1Å=1∗10−10𝑚)。碳-氘键的低振动拉伸频率使其与碳-氢键相比基态能量更低,促使其在氧化反应中更稳定。

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氘代是用氘原子取代分子中氢原子的过程。氘代药物是指药物分子结构中含有氘原子的药品。研究表明氘代技术可以改善某些药物的代谢稳定性、改善药动学特性、延长药物的半衰期,减少药物毒性,以及稳定分子的构型。
  

二  、当前的市场规模


在欧美主流市场,氘代药就是一个全新的分子实体,享受单独定价,与其他创新药没有区别。以典型的已上市代表氘代药—-氘代丁苯那嗪来看,该药2017年上市以来,2018年、2019年的全球销售额分别为2.04亿美元和4.12亿美元。

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数据来源:FDA,NMPA,弗若斯特沙利文分析

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数据来源:Teva 年报,Lundbeck 年报,Bloomberg,长江证券研究所

因氘代药起步较晚,除了氘代丁苯那嗪和刚上市的多纳非尼其它氘代药大都还处于在研阶段,但是在研阶段的氘代药物同样有着巨大的商业价值。

2017 年,Vertex 以 1.6 亿美元的首付款收购了 Concert 公司的在研产品CTP-656,该在研品是Vertex 旗下 ivacaftor 的氘代药物,CTP-656其半衰期更长,能实现每日 1 次给药。2019 年,Vertex 旗下多个以 ivacaftor 为核心配方的囊性纤维化(cystic fibrosis,CF)药物合计销售额达到 41.61 亿美元。所以未来CTP-656上市后,Vertex还须每年给 Concert 支付销售分成。

还有就是国内第一个专注氘代药物IPO上市的企业泽璟制药,公司当前核心管线的NPV估值大约在 56 亿-113亿。

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资料来源:申港证券研究所

后期氘代药市场针对已上市药物氘代达到 me-better级别,销售替代在更容易发生的情况下,市场阔度会得到更大提升。


三、 国内外在研企业临床情况


目前全球有6种氘代药物已处于III期临床试验阶段,全球临床试验的氘代药物进入临床III期及以后阶段的在研管线的具体情况如下:

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数据来源:海创药业招股说明书

国内共有3款氘代药物进入临床III期及以后的阶段

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数据来源:海创药业招股说明书

刚获批上市的多纳非尼——是泽璟自主研发的小分子多靶点 1 类新药,是索拉非尼的氘代化改造 Me-better 品种,既可通过抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)和血小板源性生长因子受体(PDGFR)等多种酪氨酸激酶受体的活性,阻断肿瘤血管生成,又可通过阻断丝氨酸-苏氨酸激酶(Ras/Raf/MEK/ERK)信号传导通路直接抑制肿瘤细胞增殖,从而发挥双重抑制、多靶点阻断的抗肿瘤作用。此外,多纳非尼的作用机制使其可通过多条通路改善肿瘤免疫微环境,从而降低了对抗PD-1 或抗 PD-L1 抗体的耐药性,产生对肿瘤治疗的协同作用,增强疗效。

临床时间轴
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资料来源:公司公告
多纳非尼的对标药物索拉非尼,在2019年内地销售额约12亿元。多纳非尼临床数据优于索拉非尼,拥有替代索拉非尼的潜力。

杰克替尼——是泽璟自主研发的 JAK 激酶小分子抑制剂(同时靶向 JAK1、JAK2、 JAK3),为氘代改造的吉利德的 Momelotinib,属于 I 类新药,获得了“十三五”国家重大新药创制科技重大专项支持,具有抑制 JAK1、JAK2 和 JAK3 的作用。截至目前,杰克替尼的主要适应症为中高危骨髓纤维化(罕见病),目前处于临床Ⅲ期,是国内针对该适应症唯一的国产在研药物。

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资料来源:公司公告

对标药物芦可替尼在我国2017年获批,销量由2017年的 0.7 亿元增长到2018年的1.3亿元。

HC-1119—— 是海创研发的一种新的雄激素受体(AR)拮抗剂,是恩杂鲁胺的氘代产品,可用于mCRPC (转移性去势抵抗性前列腺癌)的治疗,目前正在开展针对 mCRPC 患者的全球多中心 III 期临床试验,该产品已获得中国、美国、日本、欧洲等国家和地区的近 30 余项专利授权。

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对标原研品种恩杂鲁胺是前列腺癌用药,属于超级重磅炸弹药物,2015 年恩杂鲁胺全球销售额已高达21亿美元,据GlobalData 预计 2023 年恩杂鲁胺的销售额将会增长到38亿美元。

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