靶点说:200亿美元市场,S1PR调节剂还有哪些新进展

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S1P靶点的介绍
1-磷酸鞘氨醇( Sphingosine 1-phosphate,S1P)是调节细胞内外多种生物学功能的重要信号分子之一,通过与其受体1-磷酸鞘氨醇受体( Sphingosine 1-phosphate receptors,S1PRs) 结合,在不同细胞中发挥生物学效应,成为自体免疫系统疾病、心血管疾病、神经系统疾病、炎症、肿瘤等多种疾病研究的热点之一。随着fingolimod、siponimod、ozanimod、ponesimod四款S1PRs调节剂的成功获批,该靶点获得业界广泛关注,针对该靶点的研发热度高涨。
鞘脂的代谢产物包括神经酰胺、鞘磷脂、S1P等,S1P主要由红细胞、血小板和内皮细胞的细胞膜上的鞘磷脂在多种酶的催化作用下产生。神经酰胺(CER) 经神经酰胺合成酶脱羧化作用后转化成鞘氨醇(SPH) ,在鞘氨醇激酶(SphK,包括位于细胞质中的SphK1和位于细胞核中的SphK2) 的作用下,SPH被磷酸化为S1P。此外,巨噬细胞、树突状细胞和肥大细胞等大部分细胞也分泌少量的S1P。S1P在很多生理和病理过程中发挥重要的调节作用。
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图片来源:Spandidos Publications
早在1990年,首个S1PR 1在人脐静脉内皮细胞上被提取出来,随后,S1PR 2 ~ 5陆续被发现,均与GTP结合调节蛋白(G蛋白) 相偶联。S1P通过与其受体S1PRs结合,激活Ras /Erk、PLC、Rac、AC[1-2]等多条下游通路。因此,S1PRs在细胞的生长、分化、运动、存活、抗凋亡、成熟、血管生成等多种生物学功能上发挥重要作用,具体详情见下表[3-4]:
S1PRs亚型的分布、介导的细胞信号、生理功能
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最新研究进展
截止到2021年5月,将S1PR调节剂的研究情况统计如下:
1、研究阶段:Launched药物4个,3期药物1个,2期药物7个,1期药物11个,Preclinical药物14个,Discovery药物5个。
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2、适应症:排名靠前的依次是Multiple sclerosis (多发性硬化症)34个、Ulcerative colitis(溃疡性结肠炎)11个、Inflammatory disease(炎症性疾病)10个、Psoriasis(银屑病)10个、Rheumatoid arthritis(类风湿关节炎)9个、Cancer(癌症)8个、Crohns disease(克罗恩病)7个、Atopic dermatitis(特应性皮炎)5个、Inflammatory bowel disease(炎症性肠病)5个、Cardiovascular disease(心血管疾病)4个、Central nervous system disease(中枢神经系统疾病)3个。
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3、处于临床阶段的详细药物信息
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重点药物介绍
目前,已有四种S1PRs调节剂获批上市,适应症主要集中于自体免疫系统疾病包括多发性硬化症(MS)、溃疡性结肠炎,现将药物及适应症情况简介如下:
1990 年,科学家从中药冬虫夏草培养液中提取分离出一种鞘胺醇样物质——多球壳菌素,通过小鼠异源性混合淋巴细胞反应实验证明其具有免疫抑制活性,对其结构进行化学修饰后得到化合物FTY720;通过诺华和田边三菱共同开发,FTY720完成临床研究,用于治疗MS,即为第一代的S1PR调节剂fingolimod(Gilenya,芬戈莫德)。MS是一种中枢神经系统脱髓鞘疾病,青、中年多见,临床特点是病灶播散广泛,病程中常有缓解复发的神经系统损害症状,症状累及部位不同而颇为多样,在世界范围内影响约250万人,据预测,2022年MS治疗药物全球市场份额为230亿美元。芬戈莫德作为一种S1P1和S1P5双重受体调节剂,受体选择性低,且由于激动S1PR3,容易引起心动过缓、房室传导阻滞等临床不良反应,第二代的S1PR调节剂应运而生。
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Siponimod(Mayzent,西尼莫德)是芬戈莫德的升级产品,可以帮助出现早期疾病进展信号的MS患者控制中枢炎症、促进髓鞘再生,是全球第一款能够对病情有进展的复发型多发性患者实现神经修复、延缓残疾进展的口服疾病修正疗法(DMT)。在分子结构上,一方面提高了亲性:优化了亲脂基团,增强了药物穿过细胞膜磷脂双分子层的能力,让其更易于透过血脑屏障;另一方面具有更高的选择性:包含了较大的三氟甲基和环己基,提高了药物对S1P1和S1P5受体的选择性。
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Ozanimod(Zeposia)由百时美施贵宝研发,属于S1P1和S1P5双重受体调节剂,除获批用于MS外,近期FDA批准其用于治疗成人中重度活动性结肠炎(UC),使Zeposia成为全球首个获批治疗UC的S1PR调节剂。UC是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病,以结肠黏膜连续性、弥漫性炎症改变为特点。该病最常发生于青壮年期,最常见的临床表现为持续或反复发作的腹泻、黏液脓血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身症状;病因未明,暂无法治愈。该适应症的获批是基于一项3期临床试验,在治疗的第10周和52周,Ozanimod达到了主要和次要终点(包括临床缓解、临床反应、内镜改善和内窥镜组织学黏膜改善),与安慰剂相比有统计学意义。
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Ponesimod(Ponvory)由强生旗下杨森公司研发,是第四个获批用于治疗MS的S1P1受体调节剂,通过抑制S1P1受体的活性,将淋巴细胞束缚在淋巴结,降低可穿过血脑屏障的循环淋巴细胞数量。该批准基于一项为期两年的3期临床试验,在该试验中,Ponvory 20mg的有效性优于特立氟胺(Aubagio)14 mg,复发性多发性硬化患者的年复发次数显著减少了30.5%,有71%的患者无确认复发;总体不良事件发生率与特立氟胺治疗组相似,常见不良事件是上呼吸道感染、肝转氨酶升高(肝功能检查异常)和高血压。
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展望

尽管S1P的生物学功能及其作用机制已经部分得到证实,但其在人类健康与疾病方面的作用还没有完全阐释清楚,除自身免疫性疾病外,大量有关心血管疾病、糖尿病、神经系统疾病、肿瘤等临床试验正在进行中。S1P在不同细胞类型和病理生理状态下通过哪些受体发挥疾病治疗作用,在不同生理、病理状态下发挥作用的S1P受体及信号通路是否变化,同一S1P受体功能是否存在多样性,对于这些问题的探索和研究将使人们对S1P生物学意义及其致病机制有更深了解,将为人类防治疾病提供新思路和契机。

参考文献

[1]Tang H B , Jiang X J , Wang C , et al. S1P/S1PR3 signaling mediated proliferation of pericytes via Ras/p ERK pathway and CAY10444 had beneficial effects on spinal cord injury[J]. Biochemical & Biophysical Research Communications, 2018, 498(4):830-836.

[2] Yung B S , Brand C S , Xiang S Y , et al. Selective coupling of the S1P3 receptor subtype to S1P-mediated RhoA activation and cardioprotection[J]. Journal of Molecular and Cellular Cardiology, 2016, 103:1.

[3]Camm J , Hla T , Bakshi R , et al. Cardiac and vascular effects of fingolimod: Mechanistic basis and clinical implications[J]. American Heart Journal, 2014, 168(5):632-644.

[4] MH Gräler. The role of sphingosine 1-phosphate in immunity and sepsis[J]. American Journal of Clinical & Experimental Immunology, 2012, 1(2):90-100.



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