Moderna的成功难以复制?下一匹黑马会是谁?

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Moderna的成功难以复制?下一匹黑马会是谁?

作者:叶水送
来源:深究科学。原文首发于2021年8月29日
药时代获得授权转载,衷心感谢!

Moderna的成功难以复制?下一匹黑马会是谁?

图片来自REUTERS/Dado Ruvic

导读


这两天,Moderna的市值有所回落,8月初,曾一度接近2000亿美元。在过去一年多的时间里,Moderna股价翻了20多倍,是全球最瞩目的公司之一,超过老牌药企默克、GSK、阿斯利康。
 
与之形成对比的是,过去的一年多,很多公司因新冠肺炎肆虐,业务停滞,濒临破产,Moderna则因率先利用mRNA技术开发出新冠疫苗,市值一路攀升,它的成功能否被其他公司“复制”抑或超越?
 
很可惜,答案是:几乎不可能。
 
同mRNA技术一样,肿瘤免疫治疗以及基因编辑也是深刻改变医疗行业的技术,但它们带来的变革是循序渐进的,mRNA技术则是在全球突然面临一场严重的公共危机时脱颖而出,而且只有少数几家公司掌握它的核心技术,Moderna便是其中的一家,于是一下子就爆发了。
 
虽然Moderna的成功难以复制,但有一点可以学习,这就是如何潜下心来如何将一个科学问题变成产品,最后成功推向市场。当下一次市场上有强烈需求时,幸运自然而然就会降临。
 
撰文 | 叶水送
 
01
罗西一开始只想用mRNA技术研究干细胞


  
2005年,39岁的德约克·罗西(Derrick Rossi)在斯坦福大学做博士后,从事干细胞方面的研究。谁也没有想到这个大龄青年5年后联合创立了Moderna公司,如今已成为全球市值最高的生物公司之一。

当时他看到匈牙利裔美国科学家卡特琳·卡里科(Katalin Karikó)与合作者德鲁·魏斯曼(Drew Weissmann)通过将mRNA中的尿苷酸换成假尿苷酸,机体不会产生过度免疫反应,觉得mRNA技术意义重大,未来可能会对医学产生革命性影响。

两年后,他以助理教授的身份来到了哈佛医学院,寻思着mRNA技术在干细胞领域有何用武之地。

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德约克·罗西(Derrick Rossi)


事实上,自mRNA被发现以来,很多学者就把目光聚焦在它身上,这是因为mRNA不仅能传递DNA的遗传信息,还可以通过改造它,产生特定的蛋白质,达到治疗疾病的目的。然而,直接将mRNA注射到体内,会面临免疫排斥的问题。直到2005年,这一问题才得到较好的解决。

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日本干细胞学者山中伸弥
  
2006年,当日本干细胞学者山中伸弥通过4个转录因子将体细胞变成多功能干细胞(IPS),激发了罗西的兴趣,于是他想用mRNA技术同样地让细胞重编程。
 
至于利用mRNA技术让细胞重编程有何优势?2014年,罗西在一次访谈中介绍道,“当山中伸弥的结果一出现后,人们自然而然地想到未来这一技术如何用在疾病治疗上,但是山中伸弥将逆转录病毒作为递送系统可能会诱发新的突变。除此之外,4个转录因子中,c-Myc是一个重要的癌基因,因此我使用mRNA来作为载体,它不会整合到细胞的基因组中引起突变。在进入细胞之前,我们可以利用mRNA表达山中伸弥的4个转录因子,同样可以让体细胞变成干细胞”。
 
然而,直接将这些特殊的mRNA植入到细胞内,会引起免疫排斥问题,于是他想到使用假尿嘧啶来代替尿嘧啶,用甲基胞嘧啶代替胞嘧啶,减少免疫排斥问题。此方法与卡里科解决免疫排斥问题如出一辙。
 
来波士顿的两年后,终于有了结果。据《波士顿杂志》的一则报道介绍,2009年11月的一天,其实验室博士后Luigi Warren冲进罗西的办公室,告诉他结果,于是罗西赶紧跑到实验室,在显微镜下看到培养皿中出现的一层IPS细胞,于是他喊道,“我们成功了”。
 
此后罗西开始奔走相告,以求能尽快将这一技术变成一个强而有力的治疗方法,直到被同事引荐到MIT资深学者、连续成功创业者罗伯特·兰格(Robert Langer)那里,他才发现除了在干细胞领域有勇武之地外,mRNA在药物研发、疫苗等方面都有巨大的潜力。
 
有了罗西的这个发现以及同兰格交流的经历,于是接下来Moderna的创立就顺水推舟了,他们都是这家日后一飞冲天的生物公司的创始人。
 
02
Moderna的创始团队之间如何搭伙


 
除了罗西,Moderna还有另外4名创始人,在Moderna的成长初期发挥了重要作用。

这4名创始人分别为蒂莫西·斯普里格(Timothy A. Springer)、罗伯特·兰格(Robert Langer)、钱肯(Kenneth R. Chien)、努巴·阿费杨(Noubar Afeyan)。理清这家成功的企业创始人之间的关系非常重要,因为这或许能给当下新创的公司带来一些启示。

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钱肯(Kenneth R. Chien)

2009年的11月,罗西成功地利用mRNA技术制备出IPS细胞后,他就在看这个技术有哪些应用价值,于是他邀请钱肯加入团队,钱肯是当时罗西所在的单位哈佛医学院干细胞研究所的主任,是罗西的直接领导。斯普里格则是罗西的朋友、同事,他在医药行业有一定经验。

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被很多人视为创业导师的罗伯特·兰格

于是斯普里格将罗西引荐给兰格,兰格当时在波士顿生命科学领域被当作神一样的存在,被很多人视为创业导师,在长谈2个小时后,兰格认为“这个技术可以用来研发药物、疫苗,以及其他所有的可能”。

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Flagship Pioneering的创始人阿费杨
 
转过头兰格把罗西的这个发现,告诉给了风险投资基金Flagship Pioneering的创始人阿费杨。实际上,阿费杨也是MIT的校友,自从MIT获得博士后学位后,其就创立了一家生物公司。1999年,他创立了Flagship Pioneering基金,这个基金活跃在美国马塞诸塞州,专门投来自生命科学领域的早期项目,与这一地区的很多科学家打过交道,如张锋的基因编辑公司Editas Medicine,Flagship Venture也参与了投资。

阿费杨也有些像“科学家猎人”,帮助科学家逐步实现他们的想法,当阿费杨了解mRNA这个技术后,对罗西、兰格的这个项目也很感兴趣。
 
2010年1月,Moderna在资金、人力等各项条件具备的情况下成立了。上述的5个人自然而然地成为这家公司的创始人。
 
凭借mRNA技术,Moderna成立之初就被TIME杂志认为是10大医疗突破,是一家极具创新的公司。
 
对于最初提出想法的罗西来说,Moderna创立仅4年,他就离开了管理层,之后还担任了一段时间的Moderna科学顾问,如今则完全与这家公司脱离,回到学术界。“我更喜欢学术界,这是因为它给我探索未知的自由”,在2014年的JYI访谈中他表示。
 
他认为,在工业界可能只专注做出一个产品或创立一家公司,这与追求科学去回答最根本的问题有很大区别。
 
03
如何小心求证,将一个想法变成现实


 
一开始,罗西利用mRNA技术只是来制备IPS细胞,通过IPS细胞来进行疾病的治疗,而真正将这一技术往前推进一把的是兰格,他觉得未来这一技术应用前景广阔,药物、疫苗等领域,都可以用mRNA技术来进行开发。

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图片来自sciencemag.org
 
不过,将兰格这一想法变成现实的则是阿费杨。他是一个资深的医药行业从业者,阿费杨的兴趣不是利用mRNA技术让成年细胞重编程,而是mRNA技术本身。
 
当时mRNA技术已研究了数十年,人们没有想到通过改造它来进行药物递送,阿费杨觉得为何不利用病人自己充当生产自己“药物工厂”?因为mRNA技术就可以实现。
 
于是,阿费杨带领团队将这一想法在Flagship Pionieering的实验室里逐步进行验证,他们一开始在细胞水平,用mRNA来进行蛋白表达的实验,获得了相应的专利。
 
之后Moderna的研发部门开始设计、合成mRNA,并在细胞水平表达特定的蛋白。此后他们将类似的实验扩大到小鼠、大鼠以及黑猩猩身上,从而确认通过mRNA技术是可以让细胞生产可预期以及可控量的治疗型蛋白质。
 
在这之前Moderna一直在小心求证,且十分低调。Moderna曾一度被认为非常神秘,因为公司的网站只有一个页面,信息量少,在这里工作还有着非常严格的保密协议,Moderna规定研发人员甚至CEO都不能向外界透露任何在公司的相关工作,连自己的另一半也不能说。


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当Moderna将mRNA技术改造成熟后,开始四处发力


直到2012年年底,Moderna取得了里程碑式的结果后,公司的公关部门才向外界透露,他们正在做一个非常有潜力的工作,对未来整个药物的研发有着重要的影响。

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此后Moderna凭借其在mRNA技术领域的优势,加强了外部合作。2013-2014年,Moderna先后与阿斯利康、Alexion、默克等公司合作,用mRNA技术来治疗心血管、癌症以及罕见病等。此间,Moderna还获得了美国国防高级研究计划局(DARPA)2500万美元的经费支持,DARPA是一家专门资助黑科技的行政机构。
 
2016年,当寨卡在南美肆虐时,美国生物医学高级研究和发展管理局找到了Moderna公司,给了他们总共1.25亿美元的资助,Moderna于是启动了利用mRNA开发寨卡疫苗的工作。

这个工作自2019年启动I期临床工作,目前仍在进行,相比新冠疫苗来说,进程缓慢,可能与受试者的招募困难有一定关系。

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2018年,Moderna上市,当时市值为75亿美元,尽管表现抢眼,但并不能说是最出色的。

然而,谁也没有想到仅仅3年后,其市值已经翻了10多倍,一度逼近2000亿美元。外界不仅看好Moderna的mRNA技术用来开发新冠疫苗,未来在制备肿瘤疫苗、HIV疫苗以及其他传染病疫苗方面大有可为。
 
相比其他技术,mRNA技术能更高效、更快地生产药物。以开发新冠疫苗为例,Moderna公司从其拿到新冠病毒的序列到临床一期上线只用了63天时间。关键是,mRNA技术可以在同一个技术平台上,制造出不同的mRNA序列,治疗不同的疾病,大大地节约了成本和时间。
 
04
国内外企业开始激烈角逐mRNA技术


 
目前,很多医药公司都开始布局这一领域,从赛诺菲、GSK,再到罗氏,这些传统的医药大公司纷纷加码mRNA技术领域的投入。
 
这种情况,国内也不例外。
 
7月初,在中国医药重镇苏州由“同写意”主办的一场会上,几乎把国内所有做mRNA技术的企业都请过来了,探讨这个因为新冠疫苗火起来的技术未来的可能应用。当天主持人介绍,“这个大会太火爆了,现在排队的人已经排到了路上去,有一些朋友也还没有混进来,我们(不等他们)继续往前走。”
 
与会者是真对mRNA技术对感兴趣,还是因为它火才赶过来“凑热闹”。
 
国内医药行业对mRNA技术的追捧,从最近国内一家mRNA技术平台型公司的融资情况可见一斑。

8月20日,苏州艾博生物宣布融资7亿美元,创下了国内生物医药领域的融资纪录,其创始人英博此前在Moderna工作过,曾担任这家公司的高级科学家及项目负责人,负责公司肿瘤免疫制剂团队的搭建。
 
目前,国内有丽凡达生物、深信生物、斯微生物、嘉晨西海等mRNA公司,累计了收到了数十亿人民币的融资,另外还有很多人摩拳擦掌,准备利用mRNA药物开发上一展身手。
 
只是早在10多年前,类似的战役就在美国打响了,4家主要的mRNA生物公司都先后在美国上市,并获得资本市场的认可。
05
从mRNA技术,看近十年生物技术的变迁


 
2010年,当Moderna成立时,外界对其了解甚少,因为彼时生物领域有很多技术都有很好的应用前景。当时山中伸弥的IPS技术让干细胞研究异常火热,成为很多人模仿、跟踪的技术。

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Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier
 
2012年,当Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier在《科学》杂志介绍一种新的基因编辑技术CRISPR后,这种如同剪刀一样精准编辑基因的利器,一出现就获得了生命科学领域广泛关注,很多从事分子生物学的实验室都在试一试这把剪刀。

在基因治疗、作物品种培育等方面,初获成功后,很多公司相继成立了,当然这期间也发生了一件轰动的事件——基因编辑婴儿事件。
 
2013年,当《科学》杂志将肿瘤免疫治疗推为年度科学突破时,几乎没有人怀疑它今后能在肿瘤治疗领域带来全新的突破,因此肿瘤免疫一时间成为很多公司研究的热点。
 
2017年,人工智能击败李世石后,越来越多的学者开始学科交叉,将深度学习应用于生物医药领域,如药物发现、大数据挖掘等,此后也将AI用在智能诊断、图像识别等方面。
 
近十多年里,生物医药领域出现的黑科技带来的冲击波一浪接过一浪,如果一直跟风,可能永远在别人的后头,不能引领潮流。

如果能像Moderna那样一开始对mRNA技术笃定,深究它的应用前景,当机会来临时,才能把握住。
 
参考链接
1.https://www.wsj.com/articles/the-next-target-for-mRNA-vaccines-after-covid-19-the-flu-11627041601
2.https://www.bostonmagazine.com/health/2013/02/26/Moderna-therapeutics-new-medical-technology/2/
3.https://www.flagshippioneering.com/companies/Moderna
4.https://mp.weixin.qq.com/s/fZlBeNRZOzLdv7_62MFBIQ
5.https://www.jyi.org/2014-october/2017/3/24/interview-with-dr-derrick-rossi-of-modern%E2%80%A6
【备注】原文题目:Moderna的成功能否被复制?
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