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阿尔茨海默氏症药物，从Bapineuzumab到Donanemab，抗Aβ抗体的研发因何迷雾重重？

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阿尔茨海默氏症药物，从Bapineuzumab到Donanemab，抗Aβ抗体的研发因何迷雾重重？阿尔茨海默氏症药物，从Bapineuzumab到Donanemab，抗Aβ抗体的研发因何迷雾重重？
阿尔茨海默氏症药物，从Bapineuzumab到Donanemab，抗Aβ抗体的研发因何迷雾重重？





2021年5月6日，由礼来研发的抗Aβ抗体Donanemab治疗阿尔茨海默症Ⅱ期临床（NCT03367403）的数据在新英格兰医学（NEJM）期刊上发布。

临床试验的结果显示虽然Donanemab达到了主要临床终点，但是四项次要终点均未达到统计学意义。这无疑为抗Aβ抗体的研发又蒙上了重重阴影。抗Aβ抗体的研发难度到底在哪？仍然是研发人员需要深度思考的问题。


01

 Donanemab临床试验结果


阿尔茨海默氏症的症状是由脑细胞之间的连接丧失和死亡引起，导致这些细胞死亡的原因尚不完全清楚。目前研究人员认为β-淀粉样（amyloid-β）蛋白的积累会形成团状“斑块”，这些斑块可能引发炎症，破坏脑细胞的通信，并导致细胞死亡，最终导致认知和功能损害的神经退化。Donanemab是靶向Aβ蛋白特定形式（即Aβ的N端第3位焦谷氨酸化，简称N3pG-Aβ）的IgG1亚型人源化抗体，N3pG-Aβ的形式更易发生聚集，因而成为备受关注的AD治疗靶点。


阿尔茨海默氏症药物，从Bapineuzumab到Donanemab，抗Aβ抗体的研发因何迷雾重重？

图片来源：NEJM


这项名为TRAILBLAZER-ALZ的Ⅱ期临床试验共招募257例阿尔兹海默症患者，其中131例接受礼来公司开发的Donanemab单抗治疗，剩余126例接受安慰剂对照。给药方式为每4周给药一次，前三次给药700mg，之后剂量均为1400mg，治疗72周。

试验结果显示使用Donanemab的患者在综合性阿尔茨海默病评估量表(iADRS)的得分下降了6.86分，安慰剂组的得分下降了10.06分。治疗组与对照组相比iADRS在76周下降幅度减小3.20，达到统计学显著差异。虽然Donanemab治疗在针对四项次要终点CDR-SB、ADAS0Cog13、ADCS-iADL和MMSE呈现一定程度的改善，但均未达到统计学显著性差异。

在安全性和耐受性方面，使用Donanemab的患者中ARIA-E（与淀粉样蛋白有关的成像异常-水肿）的发生率占26.7％，导致使用者中6.1％出现症状。安慰剂组中ARIA-E的发生率为0.8％。


阿尔茨海默氏症药物，从Bapineuzumab到Donanemab，抗Aβ抗体的研发因何迷雾重重？

图片来源：NEJM


02

 抗Aβ抗体失败之殇


淀粉样蛋白假说始于80年代，是目前解释AD成因的重要理论之一。对家族性AD（Family AD, FAD）的研究发现，FAD的致病基因是编码Aβ前体蛋白（APP）的APP基因，APP基因发生变异后APP会被剪切为Aβ，导致Aβ大量累积。患者的大脑中存在有Aβ沉积是AD的重要标志之一。淀粉样蛋白假说认为AD患者体内 Aβ的水平由于生产与降解过程之间的不平衡而异常升高，导致大脑中Aβ的沉积，这是导致大脑神经元损伤和死亡，患者记忆和认知水平下降的根本原因。基于与淀粉样蛋白假说，大量的抗Aβ抗体被研发出来，但是研发之路却迷雾重重。


阿尔茨海默氏症药物，从Bapineuzumab到Donanemab，抗Aβ抗体的研发因何迷雾重重？

图片来源：Nature


2012年8月，辉瑞和强生宣布暂停抗Aβ单克隆抗体Bapineuzumab的进一步研究，此前开展的临床Ⅲ期试验中，脑脊髓液tau蛋白减少，但在评估认知或功能终点中没有明显临床益处。Bapineuzumab并未改善患者的记忆力丧失情况，未能成功抵达临床终点，临床研究失败。

2014年12月，罗氏公司投入巨资用于研发的抗阿尔茨海默症的药物Gantenerumab在第III期临床试验时失败。尽管遭遇挫折，罗氏仍在更广泛的阿尔茨海默病患者群体中继续进行着临床试验。

2016年11月23日，礼来公司(Lilly)公布了EXPEDITION3的结果：Solanezumab并没能达到预期的理想效果。至此耗费30亿美元的阿兹海默症候选药物宣布失败。

2019年1月30日，罗氏宣布终止Crenezumab 治疗早期阿尔茨海默病患者（前驱或轻度AD患者）的两项III期CREAD I和CREAD 2临床研究。

2020年11月6日，FDA专家委员会对Biogen的Aducanumab的临床研究证据问题进行了投票表决，认为EMERGE试验不能提供有效性证据（支持1票、反对8票、不确定2票），同样也认为PRIME试验不能提供有效性证据（支持0、反对7票、不确定4票）。


阿尔茨海默氏症药物，从Bapineuzumab到Donanemab，抗Aβ抗体的研发因何迷雾重重？

图片参考：CPhI.CN


03

 抗Aβ抗体研发的六大疑问


Aβ是散发性AD的病因吗？



众多失败的Aβ临床试验似乎表明Aβ和AD不具有因果作用。目前的研究依然缺乏Aβ斑块与AD结果之间的多维关联，可溶性Aβ是否也是有毒物质吗？依然需要进一步思考。


Aβ是否使用tau破坏神经元？



Aβ通过诸如tau的次级效应器机制赋予神经毒性。自从对Aβ斑块和神经原纤维缠结（NFT）进行描述以来，人们一直在尝试以统一的疾病机制将它们机械地联系起来。然而，经过大量的研究工作，尚未牢固地建立Aβ与tau的连接途径，也不清楚它们确实是顺序相关的。


APP突变会通过改变Aβ的产生而引起疾病吗？



Aβ是γ-分泌酶（包括早老素1或2的复合物）加工APP的一种产物，APP或早老素中的突变会引起家族性AD。虽然遗传学和淀粉样蛋白病理学之间的这种联系令人满意，但是家族性AD的遗传学仍然存在未解之谜。目前大多数的研究工作聚集在Aβ上，但对APP引起疾病发生的研究较少。


早老素突变是否通过Aβ影响FAD发病机制？



早老素功能（包括其γ-分泌酶功能）的丧失可能会导致家族性AD损害。目前尚不清楚γ-分泌酶或β-分泌酶是否会限制Aβ的产生。


APOEε4是否会通过Aβ增加风险？



有研究表明在载脂蛋白E（APOE）杂合子ε4携带者中，AD的风险增加了2到3倍，而ε4纯合子则具有12倍的AD风险增加。但是目前累积的临床证据并不支持载脂蛋白E蛋白抑制人类的Aβ清除。APOEε4是否能够有Aβ增加风险，需要更加系统的临床研究。


Aβ是否具有功能？



Aβ的序列在整个脊椎动物中高度保守，其产生是通过酶的活性来协调的。Aβ存在于所有健康个体的大脑中，当考虑靶向Aβ的疗法时，Aβ的功能性作用可能很重要。生理浓度（皮摩尔和低纳摩尔）的Aβ可以促进未分化神经元成熟，对于记忆的形成是必须的。研究表明Aβ可能用于调节或利用细胞外金属离子，以实现某些未知的功能。另外有研究者提出Aβ在大脑先天免疫中起作用的假设，也需要进一步去探究。




抗Aβ抗体研发从从Bapineuzumab到Donanemab历经层层磨难，究其原因依然是对AD发病机制了解不清，对Aβ致病机理了解不够深入的结果。大量的基础研究工作依然是AD疾病破局的关键。随着人口老龄化的不断加剧，AD市场不断扩大，更多药企加入赛道布局，相信随着研发投入的不断增加，会出现更多有效治疗AD的药物。


参考资料：

https://www.aarp.org/health/dementia/info-2018/alzheimers-what-we-know.html

[2]礼来制药Donanemab达到2期临床试验主要终点

[3] β-淀粉样蛋白假说再遇临床失败，BAN2401接力下一棒老年痴呆临床III期！

[4] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1568163720303470?via%3Dihub

[5] https://www.nejm.org/do/10.1056/NEJMdo006046/full/



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