真实世界数据揭秘:哪些人使用免疫治疗效果更好

免疫治疗的兴起极大地改变了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局。目前，大量临床研究证实了免疫疗法的疗效和安全性。因此，免疫治疗以单独或与化疗联合的方式广泛应用于临床，已逐渐成为患者的选择之一。

不过，理想很丰满，现实有些骨感，实际临床治疗中，免疫治疗的效果往往没有临床试验里展示的那么好。真实世界的临床治疗里，免疫治疗的效果到底如何呢？近期，一项关于应用免疫疗法在临床一线治疗晚期非小细胞肺癌的回顾性分析给我们带来了答案。

肺癌的免疫治疗有哪些选择？

对于驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌，既往通常以含铂双药化疗作为标准治疗方案。但治疗效果较差，生存率低，中位总生存期仅为7-10个月。

1.帕博利珠单抗(K药)

直至2016年，凭借KEYNOTE-024研究结果，PD-1抑制剂帕博利珠单抗(俗称K药)被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗PD-L 1≥50%的转移性晚期非小细胞肺癌；2019年K药的使用要求降低，只要肿瘤PD-L1的表达≥1%就可以使用。

KEYNOTE-042的最新数据显示，在PD-L1表达≥1%的亚组，K药总生存期为16.7个月，化疗组为12.1个月。此外，K药联合化疗一线治疗鳞癌和非鳞癌分别在2018年和2017年获批。

2.阿替利珠单抗(T药)

阿替利珠单抗(俗称T药)凭借IMpower150的数据支持，在2018年被批准一线联合化疗和贝伐单抗治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌。T药治疗组中位总生存期为19.5个月，而化疗组为14.7个月。在2019年T药被批准与化疗联合治疗转移性非鳞状细胞肺癌患者，并在2020年获批单药治疗PD-L1表达≥50%的转移性非鳞状细胞肺癌患者。

3.纳武利尤单抗(O药)

纳武利尤单抗(俗称O药)凭借CheckMate 9LA的数据，于2020年5月被FDA批准与化疗联合作为转移性非小细胞肺癌的一线治疗方案。研究结果显示O药联合伊匹单抗联合化疗的中位总生存期为15.6个月，而化疗为10.9个月。O药联合伊匹单抗也于2020年5月批准用于一线治疗PD-L1表达≥1%的转移性非小细胞肺癌患者。

随着这些免疫药物陆续获批用于一线临床治疗，治疗过程中的各项数据显得尤为重要。

新确诊的肿瘤患者，首次采取的治疗措施称为“一线治疗”，如果无效或耐药，才会接受“二线、三线治疗”。一线治疗直接决定着患者的生存预后，所以对治疗方式和药物的选择极为重要。获批成为一线治疗药物，证明该药物是目前针对某类型肿瘤最合适的选择。所以，这些药物在临床治疗中的数据分析直观地反映了药物的疗效，同时体现了不同亚组患者对治疗方案的反应，有助于临床医生做出更优的治疗选择。

临床实际应用中免疫疗法的疗效如何？

这项回顾性研究通过对Flatiron health oncology数据库中的电子健康记录检索，纳入了2016年1月1日至2020年6月30日期间，一线接受免疫单药治疗或免疫联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的患者共7312名。主要研究终点是总体的生存率和临床治疗中的无进展生存率。

图1 患者筛选流程

1.免疫治疗联合化疗

患者基本特征：一线接受免疫联合化疗治疗的患者共4271例。其中，814例（19%）病理类型为鳞状细胞癌；3457例（81%）为非鳞癌。患者中位年龄为69岁，81%的患者在初始诊断时即为IV期。64%的患者体力状况评分（ECOG PS）为0–1。

在已知肿瘤PD-L1表达状态的患者中，PD-L1表达<1%、1%–49%和50%–100%的患者分别为30%、29%和19%。鳞癌患者最常见的免疫联合化疗方案是帕博利珠单抗联合卡铂和紫杉醇；非鳞状患者最常见的联合用药是帕博利珠单抗联合铂类药物和培美曲塞。

结果：

· 在组织学方面，非鳞癌的生存获益优于鳞癌患者。鳞癌患者的中位总生存期为10.6月；非鳞癌患者中位总生存期为12.0个月。在鳞癌队列，12个月和24个月的总生存期率分别为45.1%和24.5%；非鳞癌队列，12个月和24个月的总生存期率分别为49.9%和32.5%。

· 在年龄亚组中，65-74岁之间的鳞癌患者的中位总生存期最长；在非鳞癌患者中，年龄越大，中位总生存期越短。

· 在PD-L1表达方面，不管组织学如何，PD-L1表达水平高（≥50％）的患者显示出更长的总生存期_（图2）。

图2 免疫联合化疗组OS各亚组分层

· 对影响预后的相关性分析发现，不良体力状态（ECOG≥ 2）和脑转移与生存率存在相关性_（图3）。无论患者的组织学类型，体力状况评分（ECOG PS） 0-1分患者的中位总生存期显著优于≥ 2分患者。说明了在用药前患者的体力状况越好，治疗的疗效越佳。另外出现脑转移患者的生存期也显著短于无脑转移患者_（图2）。相关性分析体现了尽早用药的重要性。

图3 ECOG PS因素对免疫联合化疗组OS的影响

2.免疫单药治疗

患者基本特征：一线接受免疫单药治疗的患者共3041例。其中，鳞状患者875例，非鳞癌患者2166例。患者的中位年龄为73岁。PD-L1表达<1%、1%–49%和50%–100%的患者分别为5%、13%和70%。约一半的患者体力状况评分（ECOG PS）为0–1，最常见的免疫单药方案为帕博利珠单抗（95%）。

结果：

· 在组织学方面，非鳞癌的生存获益同样优于鳞癌患者。鳞癌患者中位总生存期为11.3个月，非鳞癌患者中位总生存期为14.1个月。鳞癌12个月、24个月和36个月的总生存期发生率分别为48.7%、27.8%和18.2%，非鳞癌分别为52.9%、38.5%和29.9%。

· 在年龄方面，鳞癌患者不同年龄组的总生存期并未出现显著的差异。非鳞癌患者随年龄增加，中位总生存期出现缩短。

· 在PD-L1表达方面，PD-L1＞50%的非鳞癌患者获益最为明显_（图4）。