杨永峰教授：实现慢性乙型肝炎的功能性治愈，PD-1/PD-L1抗体免疫治疗未来可期

编者按：

为了实现慢性乙型肝炎(CHB)患者治愈的目标，全世界有关学者都在针对HBV生命周期的不同靶点和宿主免疫功能寻找开发乙型肝炎治愈新药。免疫治疗治疗包括（1）刺激固有免疫系统，如干扰素治疗等；（2）激活适应性免疫反应，如治疗性疫苗、激活B细胞、免疫检查点抑制剂和T细胞重定向等^[1]。由此，本刊特邀请江苏省南京市第二医院杨永峰教授，就免疫治疗的几个热点问题进行解答，以使读者对免疫治疗有更多的了解。

功能性治愈是否一定需要免疫治疗？

功能性治愈标志着慢性乙型肝炎(CHB)的持久免疫学控制，是目前国内外指南推荐的理想治疗目标，诸多研究也证实CHB患者获得功能性治愈后肝癌风险可显著降低^[2-4]。乙肝病毒（HBV）感染人体肝细胞后会形成高度稳定的共价环状闭合DNA（cccDNA），而且HBV能改变和耗竭HBV特异性T细胞和B细胞功能，使得人体无法有效控制HBV感染。因此，要实现CHB治愈的目标，现在专家们比较一致的意见是联合抗病毒药物和相应增强特异性抗病毒的免疫治疗药物，从而达到有效抑制肝细胞HBV的复制及表面抗原(HBsAg)的合成，尤其是维持患者体内足够的抗HBV特异性免疫反应十分重要^[5]。

免疫检查点抑制剂等药物治疗CHB的安全性如何？

PD-1是大多数HBV特异性T细胞均可表达的抑制性受体，目前正在研发干扰PD-1与其配体PD-L1相互作用的药物。阻断这种相互作用的药物可增加HBV特异性T细胞的数量和增强后者的功能，并增加了B细胞的抗体产量^[1]。ASC22（恩沃利单抗）是全球首创（first-in-class）可皮下注射的PD-L1抗体，用于CHB功能性治愈。IIa期临床试验数据表明，经过单次给药ASC22后（分别为0.3, 1.0, 2.5 mg/kg剂量），HBsAg呈现剂量依赖性下降的趋势。九名接受ASC22治疗的患者中，有八名在12周随访结束时表现出一定程度的HBsAg下降。注射2.5 mg/kg剂量的三名患者中，一名患者在12周随访中，HBsAg最大降幅达1.2 log10 IU/mL。

ASC22在不同剂量组中均表现出了良好的安全性和耐受性，所有和药物相关的不良反应均为1级。在12周随访中，未观察到2级或以上不良反应，ASC22单次给药剂量至2.5mg/kg，并未影响丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平（均低于正常值上限）。

免疫治疗与目前大家比较熟悉的RNA干扰药物有什么区别？

现在HBV治疗的新药研究范围已经扩展到HBV整个生命周期的多靶点，以及人体免疫调节的环节，包括病毒进入抑制剂、cccDNA形成抑制剂、HBV聚合酶抑制剂、RNA干扰药物、衣壳抑制剂、HBsAg分泌抑制剂、治疗性乙肝疫苗和固有免疫调节剂等。RNA干扰药物通过靶向和降解HBV转录的前基因组RNA来停止基因翻译，从而降低病毒载量以及导致疾病并影响免疫系统消除病毒能力的病毒蛋白^[6]。未来也有希望通过RNA干扰药物和免疫治疗药物联合来探索治愈的新方案。

免疫治疗是否可以与病毒进入抑制剂、衣壳抑制剂等其他治疗方法联合应用？

入胞抑制剂通过结合并灭活钠/胆汁酸共转运蛋白，从而阻止病毒进入肝细胞，有研究表明，入胞抑制剂可与Peg-IFN联合治疗CHB患者，并且可使26.7%的患者实现功能性治愈^[7]。衣壳抑制剂通过阻止HBV RNA的包装，可减少乙肝病毒感染者体内cccDNA的合成，最终减少HBV DNA和HBV RNA合成^[8]。

目前，HBV新药处于临床I、II期研究阶段，联合治疗有待进一步研究探索。专家们认为针对HBV不同靶点的抗HBV药物和宿主免疫治疗药物的优化组合治疗方案可能是实现CHB治愈的有效途径^[5]。

要实现CHB治愈的目标，免疫治疗十分重要。免疫检查点抑制剂作为免疫治疗方法之一，ASC22（恩沃利单抗）IIa期临床试验显示良好的安全性和耐受性，且有一名患者的乙肝表面抗原（HBsAg）下降1.2 log10 IU/mL，未来可期。

杨永峰教授简介：

医学博士，二级主任医师，教授，博士生导师
南京市第二医院肝病学科带头人，副院长
中华医学会肝病学分会委员
中华医学会感染病学分会委员
江苏省中西医结合学会肝病分会主任委员
江苏省医学会感染病学分会副主任委员
中华肝脏病杂志、中华传染病杂志、中华临床感染病杂志编委
江苏省有突出贡献中青年专家，第10届中国医师奖获得者
江苏省医学重点人才，江苏省卫生拔尖人才
发表第一或通信作者论文80篇，其中SCI 20篇，主持国家自然科学基金1项，江苏省科技厅临床医学专项等课题8项，获江苏省科技进步一等奖等奖项10项
精通肝脏疾病的临床、病理和影像诊断，擅长疑难重症肝病诊治

参考资料：

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