三代ALK抑制剂劳拉替尼在国内报产，四代也已在路上

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关键词：Lorlatinib；ALK抑制剂；阿来替尼

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4月15日，辉瑞第三代ALK抑制剂Lorlatinib片的上市申请获批CDE受理。

Lorlatinib（劳拉替尼，Lorbrena）是辉瑞研发的第三代间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂，已于2018年12月被FDA批准用于治疗接受克唑替尼和至少一种其它ALK抑制剂治疗之后疾病发生恶化，或接受阿来替尼（alectinib）或色瑞替尼（ceritinib）作为第一个ALK抑制剂治疗但疾病恶化的ALK阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）2021年3月，该药又被FDA批准用于一线治疗ALK阳性NSCLC。

目前，国内已经批准多款ALK抑制剂，即一代的克唑替尼、二代的塞瑞替尼、阿来替尼和恩沙替尼，其中恩沙替尼是唯一一款国产原研ALK抑制剂。此次Lorlatinib在国内报产，意味着距离这款三代ALK抑制剂在国内获批上市又近一步。

ALK（间变性淋巴瘤激酶）是肺癌靶向治疗中的一个重要靶点，是NSCLC重要的致癌驱动因子之一。作为“钻石突变”，ALK基因突变比较罕见，在NSCLC中的发生率仅4%～7%，但却有多款可选择的靶向治疗药物。

截止目前，全球已经批准六款ALK抑制剂（详见下表），其中恩莎替尼是唯一一款国产原研二代ALK抑制剂，而且除了恩沙替尼，其余几款ALK抑制剂均被批准用一线治疗ALK+ NSCLC。此外，克唑替尼和阿来替尼还被批准用于治疗ALK阳性变性大细胞淋巴瘤。

上述几款ALK抑制剂中，罗氏的阿来替尼表现最为吸睛，2020年销售额高达11.6亿瑞士法郎。辉瑞的克唑替尼次之，2020年的销售额达5.44亿美元，而且其销售额较2019年有所增长，可能由于获批新适应症。辉瑞的劳拉替尼上市较晚，但凭借优异的疗效，2020年销售额达2.04亿美元，同比增加78%。而诺华的色瑞替尼和武田的布加替尼具体销售额未知，预计在1亿美元以内。

ALK G1202R是第一代（克唑替尼）和第二代ALK抑制剂（塞瑞替尼、阿来替尼和布格替尼）的重要耐药机制之一。第三代ALK抑制剂劳拉替尼虽然对ALK G1202R有效，但随后多数患者会因出现G1202R/L1196M复合突变而复发。目前针对劳拉替尼耐药的四代ALK抑制剂已经出现，如NUV-655和TPX-0131。其中NUV-655是一种新型的ALK抑制剂，入脑效果好，对G1202R突变、G1202R/L1196M以及G1202R/G1269A复合突变患者有效。TPX-0131具有紧凑的大环结构，入脑效果好，肿瘤细胞株实验显示其对ALK融合、ALK单突变和ALK复合突变敏感，其中对I1171N/S/T和G1269S的敏感性不如塞瑞替尼、阿来替尼和劳拉替尼，但对其它ALK突变（如G1202R， G1202R/L1198F和G1202R/L1196M）的敏感性超过其它ALK抑制剂。

在国内，一代克唑替尼、二代色瑞替尼、阿来替尼和恩沙替尼已经被NMPA批准。除了恩莎，其他均已进入国家医保。此外，二代布加替尼、三代劳拉替尼已先后于今年1月和4月在国内报产。

目前，国内ALK抑制剂市场完全被原研药占据，仅江苏万邦医药和奥赛康药业先后分别递交了克唑替尼和塞瑞替尼的4类仿制药上市申请。此外，据insight数据库，目前国内还有多款在研ALK抑制剂，如正大天晴的TQ-B3139（III期），首药控股的二代ALK抑制剂CT707（III期）、复创医药的复瑞替尼（II期）、泽璟生物的奥卡替尼（II期）等。