NASH专栏 | 万字闲谈NASH新药研发

原文始发于微信公众号（药时代）：NASH专栏 | 万字闲谈NASH新药研发

系列前篇：

作者：DazoTheBDGuy

来源：TheBusinessSideOfDrug

前不久开一年一度的NASH Tag会

两天时间把这一年NASH领域里面的重要数据和研发趋势都拎出来说了说

https://www.nash-tag.org/agenda

我这半吊子的临床研发知识也不合适逐个话题做总结

那就看图说话吧，不能保证面面俱到，但希望可以提供些价值

先打几个预防针：

说和business development相关的事儿，我底气足一些；说clincial research的事儿，我是因为时不时的要做NASH领域的competitive intelligence，才耳濡目染了一些。对这样的偏医学的会议，我说不了太深太内行。所以各位看我的“看图说话”的时候，please take everything with a grain of salt。
NASH Tag会议的核心是给整个NASH领域临床研究发展梳理趋势，定未来基调。国内的在研产品大部分还没进入Ph2，所以这个会议对国内的NASH新药研发可能现阶段借鉴意义不大。但是做新药研发的还是要知道外面在发生着什么。别管未来能不能“弯道超车”，起码得知道“道”和“车”都在哪儿。
大家在国内做创新药，尤其是NASH这样临床实验特别长的慢病，只算国内的未来商业化前景是算不过来帐的。所以都得指望着在未来某个节点把临床实验开到欧美去，不论是自己上还是让合作伙伴上。在NASH创新药企业里做clincial science的各位，这样的会议肯定得多上心。未来临床实验怎么做，让哪个PI牵头做，实验怎么设计，怎么和竞品对比数据，在这样的会上都可以得到很多启发。
看图说话的图都是我跟着感觉挑的。会议的总体内容的深度和广度比我这只言片语多得多。这篇文章不是会议总结。

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executive summary，一共20张图：

疾病认知（3张）

NASH是货真价实的疾病，和大部分其他代谢疾病一样，药物治疗可以提供价值。
NASH最底层的病因是身体摄入的过量或不合理饮食给肝脏带来的损伤，损伤长时间的大于肝脏自身修复的速度，成年累月积累成疾。
决定NASH患者的疾病预后的三个因素：目前疾病状态，日后饮食生活习惯，自身基因

诊断/临床实验终点（6张）

肝脏活检是目前诊断的金标准，虽然很多问题。但矮子里拔将军，这是现在能用的最靠谱的诊断方法。
目前临床实验中使用的实验终点，除了活检之外，最常测量的是肝药酶指标，还有肝脏脂肪含量。
肝脏脂肪相对含量降低30%，在某些作用机理的药物中，和纤维化程度降低一档相关。
肝脏脂肪相对含量降低30%，在某些作用机理的药物中，和NAS打分下降2分相关。
在血清学生物标记物指标中，ELF，ProC3比较有前途，在影像学诊断中，FibroScan和MRI（包括PDFF和cT1）比较有前途
非侵入性诊断方法（生物标记物和影像学）想要替代活检，需要的是最终和临床终点，也就是全因死亡率或者疾病进展，建立强相关性；而不是和活检结果建立相关性。

药物治疗（5张）

虽然前几年几个呼声很高的产品出局，但是现在临床一期和二期在研产品很多，未来数据越来越多，整个领域也就越来越明朗。
前一波倒下的机理，大部分都是直接奔着抗纤维化去的。
现在新的一批主流药物靶点，大部分都偏代谢类型，更针对于解决早期脂肪堆积和炎症。
FXR，THR-beta，PPAR，FGF19/21，GLP-1这几个主流靶点，各有千秋。最终能在临床使用上分出胜负的，可能要取决于每个产品的安全性问题（瘙痒，体重增加，呕吐和腹泻等等），以及各个产品的患者群体定位。
目前有活检结果的这些产品，如果单纯看活检结果看，都比不上减重10%或者胃容量缩小手术。药物可以改进的空间很大。

临床研发问题和趋势（5张）

动物试验结果很难完整的转化成临床效果。
每个临床实验的安慰剂效应千差万别，使得对比不同实验的数据很难公允。
专家读活检结果的主观性，使得活检很难成为未来临床实验的首选方法。
只指望糖尿病药物治疗NASH不靠谱。
不同机理的药物，需要不同的临床实验设计。

插科打诨（1张）

我们对药物的了解不深，对患者的了解更少，对疾病的了解更是少的可怜。

继续写正文之前，再先打个预防针，这篇文章很长（10000多字），欢迎收藏或分享再看。

好，那咱们开始

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丙肝被收拾的差不多了之后，在整个肝病领域里面增速最猛的就是NASH了。
跟治疗任何疾病一样，我们治疗NASH的最终目的是改变临床结果，也就是要么让患者活的更长，要么让患者活的更开心。拿肿瘤做对比，NASH疾病的全因死亡就是肿瘤领域的OS，是金标准，是能获得FDA full approval的临床实验终点，而NASH疾病进展到肝衰竭就类似肿瘤领域的PFS，是很好的替代终点，虽然到只能给你accelerated approval，但是已经是新药研发的最可及的指标了。
我们总是会听到一个观点说NASH不是正经疾病，脂肪肝嘛，少吃点油腻，多运动，改善一下饮食和生活习惯就能控制的了。这个图明显说明大部分人都不是一咬牙跺脚就能戒了炸鸡和啤酒，等到中重度肝硬纤维化的时候，哪怕每天不给吃饭只给肠外营养也救不回来了。
不管我们是否承认NASH是个正儿八经的疾病还是患者胡吃海喝自己作死，到了肝硬化的时候，肝脏移植是唯一的治疗方案。可以移植的器官总数远远不够，所以前期药物干涉是必须的。
NASH是货真价实的疾病，和大部分其他代谢疾病一样，药物治疗可以提供价值。NASH目前没有获批药物，只要能延缓疾病进展，临床上肯定认。

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NASH最底层的病因是身体摄入的过量或不合理饮食给肝脏带来的损伤，长时间的大于肝脏自身修复的速度，成年累月积累成疾。
NASH是这么发展的，先脂肪肝NAFLD，肝脏堆了很多用不掉的脂肪，然后引发炎症，激活免疫反应淘汰掉一批救不回来的肝细胞，然后肝细胞来不及再生填窟窿，就拿纤维组织填充，这样能干活的肝细胞越来越少，所以每个肝细胞更得加班加点的工作，然后就更容易过劳死掉，然后再被淘汰掉，再来不及新生肝细胞，再拿纤维组织填充，这个负循环一直下去最终使得肝功能耗尽。
和这个恶性循环相对的是肝脏的强大再生功能，但是这是个有限度的缓慢的过程，就好像减肥的时候，一口一口常年累月吃上去的肉，也只能一点一点慢慢减掉。而且就算减掉之后也还可能会有后遗症。
从疾病病因上说，代谢疾病可以说是标准的病从口入，想想我们身体可以和外界时间有沟通进出的渠道就是五感，触觉，听觉，嗅觉，视觉都是信息的摄入，只有味觉是具体物质的摄入。代谢疾病就是物质摄入的太多，或者摄入的成分不对，使得身体来不及处理的疾病。
讲难听一点，这个是个很大程度上作死的疾病。但是不能全部都怪患者自己胡吃海喝，每个人觉得什么好吃，应该吃多少，一方面是听自己身体的，另一方面也是听周围环境的影响。比如德州这样中南部的州，吃东西分量大，食物油炸的多，肥胖和NASH发病率就很高，相对的印度，东南亚，墨西哥等国家，虽然吃的不一定过量，但是饮食结构里面碳水化合物太多，肝脏负担相对更重，也容易有NASH，而且是可能疾病进展更快的是lean NASH。
改变饮食生活习惯很难，作为一个三个月减掉60斤之后拼命保持的人，这么多年我都不太敢饿肚子的时候逛超市，路过卖冰激凌和甜品的货架时候，没人拉着我我能把货架都吃了。周围环境影响是巨大的，这就是为什么说能不能瘦身，最靠谱的正向影响因素不是锻炼和饮食，而是有个教练每天督促着你。

我特别喜欢这张片子，说明了对每个患者，影响疾病风险是三个因素，一是现在的疾病状态，比如纤维化程度，二是饮食生活习惯，包括全部身体摄入的物质，比如食物，药物，保健品等等，三是自身基因。
这儿得注意下，药物作为身体摄入的物质的一部分，能影响的只是因素二，但是因素二改进的好，可以改善因素一（疾病状态），但是无法改善因素三（基因）
类比成评估一个公司，一就类似是balance sheet（a snapshot in time),二就是income statement和cash flow statement(overall wellbeing of the business),三就是管理团队(the growth driver of the business)
这三个因素的权重在疾病风险中不太可能是完全相等，也就是说坐标的三个轴不是互相垂直。为了简单起见，咱们就假设是三个互相垂直的坐标。这个坐标可以在任何时间点，对患者的预后进行评估。
患者的预后风险可以用简单的到原点距离来评估。比如(2,2,2)，从原点算得距离就是3.46，如果用药物把因素二降低到了1，坐标值就成了(2,1,2), 总体风险就成了3，再如果因为控制的好，把一部分纤维化程度也逆转了，坐标值就成了(1,1,2)，总体风险就成了2.45。但是你要知道再低也不可能低过2，这个是基因决定的.
所以通过控制摄入的东西，是可以改善疾病的，如果做不到少吃和吃合理的食物，那就只能搭配药物来调整你的身体怎么处理这些外来入侵。
对付吃得多，药物要么让你不想吃（索马鲁肽），要么让你不吸收（奥利司他），要么让你耗能快（健身用的PPAR delta，睾酮等）。
对付吃的不合理，药物要么让肝脏少干活，把脂肪留在血液里（ACC的TG升高），要么就囤积在外周组织（PPAR gamma增重）。

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肝脏活检是目前诊断的金标准，但有很多问题，比如取样偏差，活检手术安全性，主观读片子的偏差，方法学建立可能有不足，结果定型不定量。但是，矮子里拔将军，这是现在能用的最靠谱的诊断方法。
说诊断就不能不说活检的事儿，临床诊断先看病史，症状和体征，平行的测血压心率体温等等，然后常用的就只有三个方法了：功能检测（比如肺活量，还有幽门螺旋杆菌的呼吸检测），影像学（超声，CT，核磁，心电图脑电图肌电图），实验样本检测（血液，其他体液或分泌物或排泄物，组织活检）。
其中组织活检一般非必需是不用的，一是取样的本身就是个小手术，又有风险又费事儿；二是取出来样本可能有取样偏差，谁也不知道这采样针取得那块组织到底多有代表性（比如上面这个图，同一个样品，看不一样的区间能给出完全不同的结果）；三是取出来样本之后怎么读片子下结论，大部分时候还得让医生主观判断。
医生主观判断这事儿就肯定客观不了。就好比煮饺子，不知道熟没熟的时候，我尝一个觉得还没熟，你尝一个觉得差不多了，到底听谁的？（活检的inter-reader variability)；
还是拿煮饺子做比喻，从锅里捞两个饺子，事先没告诉是同一锅捞出来的，让你尝尝，你有可能会觉得其中一个比另外一个更熟一点（活检的intra-reader variability）
继续拿煮饺子做比喻，从锅里捞个饺子，你尝了说没熟再煮一会，但是再煮多久？咱也没法用数字描述这饺子到底几分熟（活检只定性不定量）
最后，活检整个的方法学也可能有问题，现在在使用的染色剂不一定把最和疾病相关的组织都染色了，万一换个染色剂，哪怕换个激发光，得到了不一样的数据，也很难说到底哪个准。
活检在欧美市场还有一个问题：贵。咱们国内大部分情况都是个门诊手术，哪怕隔夜观察也就是意思意思，加上医疗服务费便宜，做个活检也就千数来块钱。在美国做个活检动辄就得几千美金，临床医生需要有足够强的动力才会建议患者做活检。
说了活检这么多不好，但是大家现在也只能将就着用。和其他组织的活检一样，这是最直接观察疾病状态的方法。

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目前临床实验中使用的实验终点，除了活检之外，有一些非侵入性检查(NIT, non-invasive test)用的已经蛮广，比如转氨酶ALT和其他肝药酶指标，还有肝脏脂肪含量。其他一些纤维化的血清学指标和影像学方法也正在跟进中。
国内的临床医生和患者对转氨酶可一点都不陌生，各种有中国特色的保肝护肝药就是拿ALT做指标的。ALT升高说明肝脏功能有异常，除非是用了像双环醇这样缺德的药，ALT降下来往往标志着肝功能在好转。
但是ALT这个指标不是给NASH设计的，任何原因导致的肝细胞损伤都会升高ALT，比如饮酒，服用药物，自身免疫肝炎，病毒性肝炎等。
肝脏脂肪这个指标就是给NASH定做的了，直接度量造成NASH的疾病根本原因。这还是一个针对肝脏整体的定量的检测，这就使得不同的产品可以横向比较疗效。
有一些机理主要作用于炎症和抗纤维化而不是肝脏脂肪堆积，比如PPAR，这样的产品就不适合用肝脏脂肪PDFF来评估效果，但是大部分作用于代谢相关机理的NASH在研产品都可以通过测PDFF看到一些起码的信号。
在抗纤维化的biomarker里面，ELF和ProC3是比较有前途的两个，ELF出师不利，西门子和Gilead合作的几个大型临床试验（ASK1， LOXL2，etc），都因为药物的临床试验失败导致了ELF作为效果评估的工具也没积累到足够多有意义的数据。ProC3虽然开始的晚了一些，但是跟对了产品，好好的利用了 Resmetirom（THRbeta）优秀的二期数据，初步的建立了biomarker和活检数据的相关性，为未来更广泛的应用打好了基础。
这张图上还有个没说到的核磁共振方法corrected T1 (cT1)，和PDFF类似，这是个对肝脏整体的评估，是通过测量肝脏总体的水含量来评估炎症。虽然这个方法背后的公司Perspectum开始的比其他NIT都晚，但是他们很讨巧的和英国政府达成了一系列合作，搭顺风车一起做了几个natural history study，逐步建立了一些cT1指标和最终临床终点的相关性数据。这可以说是每个诊断方法最值钱的数据。
虽然cT1很贵（比一般的核磁共振贵的多），在临床使用中很难广泛应用，但是在临床试验中作为一个靠谱的药效评估工具还是蛮有希望的。

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还继续说肝脏脂肪的测量PDFF，肝脏脂肪相对含量降低30%，在某些作用机理的药物中，和纤维化程度降低一档相关。
30%是个分析历史数据得出的神奇数字。对专门降低肝脏脂肪的药物机理（比如THRbeta），30%的相对肝脏脂肪含量降低可以实现纤维化程度至少一度的逆转。
纤维化程度（活检读片子得出）是目前唯一能和NASH疾病风险关联在一起的诊断结果。能逆转纤维化就等同于起码能保护患者的NASH不进一步恶化。
但是对于其他一些机理，尤其是PPAR delta和有胆酸结构的FXR，PDFF完全没价值。
还有其他一些目前没有太多活检数据的机理，还需要更多的数据才能说PDFF是否有预测性。

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继续说PDFF，上张图说了30%降低可以预测纤维化程度至少一度的逆转。这张图是说30%降低和NAS打分（活检读片子得出）相关。
这个结论就不仅仅适用于THRbeta了，也同时适用于FXR（比如OCA）。这给PDFF加持的一下子就成了Ph2a试验的必备了，没测PDFF的Ph2a试验出门都不好意思跟别人打招呼。
但是需要注意的是，“相关”不代表“因果”，还是需要更多的临床数据来建立因果关系。
另外，大家对NAS打分也不如对纤维化程度打分那么喜欢，毕竟纤维化程度直接关联了临床结果，NAS打分还没证明自己。

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上面说了在血清学生物标记物指标中，ELF，ProC3比较有前途，在影像学诊断中，fibroScan和MRI（包括PDFF和cT1）比较有前途
FibroScan这个影像学方法背后的法国公司Echosens的其中一个大股东是国内的福瑞股份(里面有很多精彩故事），虽然FibroScan在国内有一些官司还没打干净，但是在国外这个用起来和超声类似的方法还是蛮受欢迎的。
在这几个NIT里，FibroScan和ELF是已经获批了的，也就是说在临床上是可以直接用的。有很多医生都说有这两个方法，加上常规的肝药酶ALT和血常规的检测，就基本可以诊断NASH并且评估患者的改善情况。
之前在国内做过很多一线临床医生访谈，咱们国内医生的观点也类似，有ALT和超声确认的脂肪肝就完全可以处方了。只要药物的副作用别太大，开这样的药比开“保肝药”心里踏实多了。
所以说NASH在临床诊断上的障碍说到根儿上根本没啥障碍，只要有安全有效的药物能上市，现有的诊断技术足足够。

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非侵入性诊断方法Non invasive test NIT（生物标记物和影像学）想要替代活检，需要的是最终和临床终点，也就是全因死亡率或者疾病进展，建立强相关性；而不是和活检结果建立相关性。
先区分使用NIT的三个场景，诊断（是不是NASH？），预后（未来肝癌和心血管事件等等的风险高不高？），随访（药物或者其他治疗方法起作用了吗？）。这三个场景活检都不合适，NIT是未来的必然。
让NIT替代活检，需要有NIT数据直接和临床结果建立相关性，而不是和活检结果建立相关性。这个过程起码还得3-5年，数据越多进程就越快
打个比方，有个帅小伙儿特别喜欢刘亦菲（临床结果），之前找了个前女友（活检）长得和刘亦菲神似，分手了之后再找下一个女朋友（NIT）的时候，还得奔着刘亦菲的标准找，而不是奔着前女友的标准找。
我对NIT的发展非常看好，在NASH这个未满足的临床需求带来的市场中能旱涝保收的，就是诊断产品。如果产品positive predictive value高可以作为确诊依据；如果negative predictive value高可以作为筛查工具；哪怕都不咋地也能和其他NIT做个连用提供些综合诊断依据。

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虽然前几年几个呼声很高的产品出局，但是现在临床一期和二期在研产品很多，未来数据越来越多，整个领域也就越来越明朗，再继续会有长足发展。
OCA估计是够呛了，最近FDA开始秋后算账搞之前accelerted approval的那些个肿瘤免疫的案子，看样子是总体要收紧，OCA这样安全性有问题（LDL，瘙痒）的产品估计前途未卜。公司最近在创始人CEO Mark退二线了之后，负责NASH的CMO也走了，上个礼拜CFO也跑了，大家还是甭指望了。
现在在临床三期里面有几个safe bet，比如Semaglutide和Resmetirom。NGM的 aldafermin如果出来2b数据很亮眼，也会是一个定位不一样的好产品，昨天Merck耍鸡贼把和NGM的option period延到了今年6月，有点是如果Ph2b结果好就要出手的感觉。
目前在研的临床二期产品数量多，还有很多新机理。能让整个领域进步，需要的不止是几个非常亮眼的三期数据，还需要很多各种各样的二期数据保证后续能跟上。就好像股价想一直往上涨，有好消息最重要，但是有持续不断的消息也非常重要。有强力买入的力量往上拉，同时也得有trading volume。
临床一期，尤其是一些基因疗法也出来了，还有一些肠道菌群疗法看起来有点意思。但我们对疾病的了解可能还没有深到可以基因的层面，肠道菌群的影响现在谁也说不清楚。有句俏皮话说的还挺到位：“遇事不决，量子力学，机制难寻，肠道菌群“

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前一波倒下的机理，大部分都是直接奔着抗纤维化去的。虽然和控制炎症还有减少肝脏脂肪堆积比，抗纤维化是更强烈的临床需求，但是整个类似于“溶栓”的过程可能需要更长的时间，还要加以配合控制炎症+减少肝脏脂肪，才能达到预期的效果。
另外值得一提的是，每个失败的临床试验的原因，可能是整个靶点的，也可能是这个化合物自身的问题。但是这个失败的临床试验往往会拖累一整个靶点。
比如说Gilead的LOXL2 simtuzumab的二期失败，直接导致Pharmaxis的LOXL2推不下去了
再比如说Gilead的ASK1 selonsertib的三期失败，祸害了很多在临床前有了PCC刚刚交了专利的ASK1 inhibitor
但是这些积累的失败经验对整个领域的发展非常重要，让大家对疾病的生物学和病理学的认知上了一个层次，也证明了对付NASH这样累积出来的慢性疾病，只作用于直接的临床表现而忽视底层的根本病因，很难看到好的疗效。

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现在在研的这些机理，要么偏代谢，在临床用途上更偏脂肪肝；要么偏抗炎症，在临床用途上可能拓展到重度肝纤维化以至于代偿性肝硬化。
这两个选择不仅临床试验的设计上会很不同（入组标准，时间长度，生物标记物选择，终点选择），在临床研发规划上也会不同，尤其是三期临床试验。FDA要求两个三期，里面起码有一个得用活检作为终点，另外一个可以用安全性或者临床事件终点。
如果是偏代谢的机理，比如madrigal的resmetirom，两个三期试验就是一个是NASH，一个是NAFLD；如果是偏炎症的机理，比如Intercept的OCA，两个三期试验就是一个是NASH，一个是代偿性肝硬化。
这两种不同机理的患者定位也决定了最终的产品市场定价，如果是偏代谢的，可能可以和其他代谢疾病类比，在美国一年$20K左右，在国内每年¥3-5K左右（每天¥10-20）；如果是能有效控制住纤维化，甚至能逆转纤维化，那定价就可以放开想象了，在欧美市场$70-100K都不夸张。
从历史数据来看，用于代偿性肝硬化患者的药物估计小分子很难，可能干细胞更有戏。目前临床上看到的纤维化逆转，都是用生活习惯改善或者药物治疗控制住疾病进一步恶化，然后指望肝脏自身的再生和恢复功能实现纤维化逆转。这也就是为什么当肝硬化从代偿性进展到失代偿，基本除了对症治疗控制症状之外，只能等着肝移植。

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FXR，THR-beta，PPAR，FGF19/21，GLP-1这几个主流靶点，各有千秋。最终能在临床使用上分出胜负的，可能要取决于每个产品的安全性问题（瘙痒，体重增加，呕吐和腹泻等等），以及各个产品的患者群体定位。
NASH和丙肝不一样，丙肝药的副作用，再不舒服四周治疗之后就完事儿了。NASH不一样，需要长时间治疗，还是个隐形疾病，疗效好不好得去医院医生告诉你，但是副作用大不大患者自己知道。如果患者感觉瘙痒，恶心，体重增加啥的，肯定不乖乖按时吃药。看看索马鲁肽的患者依从性就是个例子。
我没看过几集Game of Throne，但听说剧情的最终是house of starks挺到了最后，做这个图的也估计是偏爱FXR，但是就目前数据来看，FXR激动剂不仅有瘙痒问题（患者依从性很差，中途退出试验的患者不少），又有LDL升高的问题（虽然可以用其它药物控制，但是FDA不太认）。OCA是估计跑不出来了，后面几个在Ph2里面的FXR也还得等下一波数据出来才能看能不能撑起来这个靶点的未来。
House of targaryen听说是龙母活到了最后然后也领盒饭了，是不是在暗示Lanifibranor三期做成了最后获批了也卖不好？Lani的两个小伙伴，一个三期完全没效果（PPAR alpha/delta, elafibranor）一个有说不清楚的潜在肝脏毒性（PPAR delta，Seladelpar）。PPAR这个不明显降低肝脏脂肪的机理是让人捏一把汗。
House of lannister好像是从始至终都挺有存在感的，但是最后也把江山让出来给了starks。是不是暗示FGF19/21和GLP1先红火第一波，之后把接力棒交给FXR？第一波上市的NASH产品里估计肯定有FGF（EFX or aldafermin）和GLP1（Sema）。这每周一针的节奏虽然勉强说得过去，毕竟糖尿病患者这么多年都过来了，但是恶心呕吐的这个副作用还是挺让人急眼的。尤其有了副作用更小的小分子口服药物之后，大家都不愿意时不时给自己来一针。
Little finger and Varys印象中都是借力和讨巧的行家，在前几季里风生水起，到后面也根据故事发展领盒饭了。是不是暗示THRbeta上市之后马上风生水起，但是后面有其他抗纤维化的产品获批之后就被挤后面去了？THRbeta这个机理表面上看起来没毛病，降低肝脏脂肪劲儿很足，但是有点感觉是个脂肪肝药而不是个NASH药。如果真是这样，脂肪肝可不是未满足临床需求，少吃几口还真的能完全缓解，NASH得是要有炎症才是确诊。

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目前有活检结果的这些产品，如果单纯看活检结果，都比不上减重10%或者做个胃容量缩小手术。药物可以改进的空间很大，同时，减重这个更广泛的市场也潜力不小。
这个图越靠右上效果越好，越左下越差。整个图里除了胃容量缩小手术（右上角的绿色圆）之外，就只有OCA的三期是绿色了，但是处的位置非常左下。其他药物后面进步的空间还非常足。
这个图还有个好处是能看直观的看到每个试验相对样本量的大小。这么一看，Gilead的ASK1，Novartis的emricasn，Abbvie/Allergan的CVC，都不是大的失败。对于这几家公司而言每个失败都是真金白银，但是对整个领域而言，有点fail fast, fail cheap的感觉。

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临床前动物试验不靠谱，一是实验室里培养的动物和外面野生乱吃的动物做出来实验结果很多时候不一样（可能是因为肠道菌群和基因的不同）；二是在实验环境下段时期内诱导出来的脂肪肝炎，和现实生活中的脂肪肝炎，也很难类比。
现在大家最深爱的模型应该就是Gubra了，这个模型对疾病的模拟是挺到位的，但是代价就是动物需要养很久才能开始给药，而且价格非常感人。所以一般在做Gubra模型之前，大家都做些个HFD+CCL4，或者MCD诱导纤维化啥的，虽然便宜，但是能否在未来的临床试验中有类似效果大家心里都没数。之前挂掉的几个机理，动物试验数据都漂亮的很。
有专家提出说实验室养的动物因为饮食太单一，导致肠道菌群也太单一，不能模拟人的杂食状态。所以可以试着让实验室的动物和外面的野生动物的后代来做试验。这么推论是有点道理，但是这么一改动物试验的成本就又飙上去了。到头来还不如老老实实做个Gubra。

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安慰剂效应不统一，安慰剂效果从0%到30%几的都有，不知道是有一部分患者格外听劝，还是做临床实验的每个专家循循善诱的能力差异很大，或者是读活检片子的大拿们心情总是抑扬顿挫。闹的大家对比数据的时候很难有统一结论，招不招就拿安慰剂效应说事儿。
这图里用的比喻是棒球领域的神人Babe Ruth，用来比喻安慰剂效应太强。专家建议说要么试验开始的前几周大家都给安慰剂，这样把基线水平再一次矫正，这样就更容易让真正有效果的药看出疗效。这个理论乍一听挺有道理，但这多出来的时间和成本可能会让大部分药企皱眉头。而且本来安慰剂效应不就应该是包括部分患者改过自新嘛，这有点比不过别人就赖裁判黑哨的感觉。
在安慰剂效应这个话题上，肠道菌群有可能是个因素。有数据发现如果患者在临床试验中服用过抗生素（会破坏肠道菌群），这部分患者对药物的应答就明显和其他患者群体不同。
酒精的摄入也可能影响了安慰剂效应，美国的大部分的大叔大婶们，很多都有个习惯就是晚上下班回家开个小红酒，或者路过酒吧来个小啤酒扯扯淡，酒精的摄入肯定会负面的影响药物效果，或许这些负面影响也是药效不明显的原因之一。

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活检结果不靠谱，之前Cymabay的PPAR死而复生搞了一出，然后各种人工智能的读活检片子的公司马上闻风而起，给人工读片子的方法使劲儿拆台。估计大家后面分析活检结果的时候，都得带着AI一起，多花不了多少钱，起码需要的时候有多一些证据。
说到Cymabay这个事儿，真得说公司的管理团队挺能扛的。公告说发现有肝炎风险之后，还能下决心组织专家重新读片子找原因，需要管理团队非常大的决心。也幸亏公司当时账上还有不少钱，这事儿才能组织的起来。再次说明biotech最大的风险不是产品失败，而是账上没钱。
另外一个可能会反水的活检结果是诺华Tropifexor，坊间传闻说是读活检片子的专家掉链子了（一个专家读了大部分的片子）。说不定过一阵诺华也出来声明说其实看到了明显的药效，然后推着tropifexor继续往前走。虽然单药继续前进不太现实，但是和其他产品做个联合用药挺好的。

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糖尿病患者中死亡风险之前主要是心血管事件，今年刚刚出来的综述发现HCC也心血管事件一样多。肝脏作为最任劳任愿的核心器官，每天代谢着进入身体的大部分物质，包括食物和药物，被成年累月的过度使用，弄出肝癌一点也不意外。
只指望糖尿病药物治疗NASH不靠谱，GLP1治疗NASH可能大部分作用是来自于减重，PPAR治疗NASH体重增加的副作用太严重，SGLT2治疗NASH目前还没有活检数据。
NASH患者群体中有很多人需要糖尿病药物来控制整体身体的代谢，控制的好可以很大程度帮助NASH的改善。但是要专门治疗NASH这个肝脏疾病，还是需要专门的药物。
我们得明白糖尿病是代谢疾病的一种，同样是代谢疾病的还有高血压，高血脂，心衰，慢性肾病，NASH等等。除了GLP1和SGLT2之外，糖尿病的其他产品还没听说哪个能整体改善身体代谢疾病状况。
这个图也从侧面说明，对付代谢疾病，按着葫芦起来瓢是不行的。治疗NASH的药物如果增加了其他代谢疾病的风险，那就没啥前途了，比如升高LDL的那些个FXR们。

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偏代谢的药物机理，临床实验可以多看一些代谢的指标（比如PDFF），如果有效果，一般几周就能看出来指标的改善；
如果是偏抗纤维化的机理，得看纤维化相关的指标（比如ELF，ProC3，cT1），效果得要大几个月到一年才能看的出来；
如果是居中的抗炎症的机理，得着重看肝功能的指标（比如ALT，AST），效果也得几个月才能看的比较靠谱。
不同机理的药物，需要不同的临床实验设计。但总体还得服从另外一个简单暴力的标准：药效越明显，临床试验就可以越短，实验人数就可以越少。
这也就是为啥大家都希望联合用药能早点走到舞台中央，1+1不一定大于2，但是肯定大于1。

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我们对药物的了解不深，对患者的了解更少，对疾病的了解更是少的可怜。17世纪的时候就是这样，现在也没好了多少。
NASH这个领域能继续前进，需要的是整个行业的持续投入，来产生更多的临床数据来帮助我们更好的了解这个疾病，更好的服务患者。
眼看着这么多数据马上就要来了，我稀里糊涂混出来的持证人得赶紧重新翻出CFA的统计学书看看。
哦对了，会上还炒了一些冷饭，复习了一些之前AASLD发布的数据，没啥好说的。不过有几个NASH新靶点都出来讲了讲（DGAT2+ACC, VAP-1, TLR, Cyclophilin inhibitor, GLP1/GCG)。感兴趣想要片子的，后台加我微信，可以打包发给你。

完

前面说的都是产品和临床研发的事儿

最后再说说钱和人的事儿

先说人

看看这个会议上出来站台的几个熟面孔，基本就能码出来NASH里面的这几个KOL

Texas的Stephen Harrison
U Chicago的Michael Charlton
Northwestern的Mary Rinella
UC San Diego的Rohit Loomba
Duke的Manal Abdelmalek
Virginia的Arun Sanyal
Arizona的Naim Alkhouri
UCLA的Mazen Noureddin
St. Louies的Brent Tetri
法国的Vlad Ratziu
英国的Ian Rowe
英国的Quentin Anstee
德国的Jorn Schattenberg

再说钱

咱们算算NASH这个领域的帐，看看为啥这么多家药企都前仆后继。using some back of envelop calculations
根据NIDDK，3-12%的人有NASH，咱们就按5%算；
https://www.niddk.nih.gov/health-information/liver-disease/nafld-nash/definition-facts
美国3亿人，欧洲3亿用的起药的人（EU5+north EU), 日本1亿人，咱先不算中国，因为定价会很不一样。
7亿x5%=3500万，假设峰值市场渗透率是20%，也就是700万患者用药
再假设每个患者都是长期用药，每年费用20000美金（和SGLT2和GLP1类似）
每年ex-China的销售额是7M x 20K = 140亿美金，加上中国起码得奔着150亿开外去了。
Put it in context，曾经的慢病药王立普妥峰值销售也就不到130个亿，现任药王humira 2020年也就卖190亿。
这么看，还真是重赏之下，必有勇夫。

你看,Gilead这不就和Novo手拉手又杀回来了。

“The companies will conduct a Phase 2b double-blind, placebo-controlled study to investigate the safety and efficacy of Novo Nordisk’ssemaglutide,a GLP-1 receptor agonist, andafixed-dosecombination of Gilead’s investigational FXR agonist cilofexor and investigational ACC inhibitor firsocostat,alone and in combination in people with compensated cirrhosis (F4) due to NASH. The four-arm study in approximately 440 patients will evaluate the treatments’ impact on liver fibrosis improvement and NASH resolution and will begin recruitment in the second half of 2021.”