下一个重磅靶标HPK1！百济神州冲进第一赛道，BGB-15025完成I期临床首例给药

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供稿：水木

编辑：弓长

2021年3月10日，百济神州公司宣布，其在研HPK1激酶抑制剂BGB-15025的1期临床试验已完成首例患者给药。BGB-15025是一款高强度、高选择性的HPK1小分子口服抑制剂。

这项人体首次1期临床试验（NCT04649385）旨在评估BGB-15025作为单药或联合百泽安®在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药物代谢动力学状况和初步抗肿瘤活性。该试验将在全球多个国家进行。

百济神州高级副总裁兼全球研究、临床运营、生物计量学以及亚太临床开发负责人汪来博士表示：“据我们所知，BGB-15025跻身最早进入临床研究阶段的HPK1抑制剂行列，同时代表了一种创新型肿瘤免疫方案——通过激活T细胞来抵御癌症。我们由450余人组成的研究团队不仅能够开发潜在同类最优抗癌疗法，同时也具备研发像BGB-15025这类在研候选药物的能力，这着实令人骄傲。BGB-15025以及HPK1信号通路的独特性质为其作为单药以及与抗PD-1抗体百泽安®联用提供了有力的科学依据。我们期待在全球范围内推进这款候选药物的临床开发。”

HPK1

HPK1是hematopoietic progenitor kinase 1（造血祖细胞激酶1）的简称，又名MAP4K1，是MAP4K家族的成员之一，它是一种丝/苏氨酸蛋白激酶。MAP4K家族中除HPK1外还有5个成员，包括MAP3K2、MAP4K3、MAP4K4、MAP4K5和MAP4K6。

下一个重磅靶标HPK1！百济神州冲进第一赛道，BGB-15025完成I期临床首例给药

HPK1激酶HPK1可与许多接头蛋白结合，如SLP76家族，Gads、HIP-55、GRB2家族，LAT、CRK家族等相互作用，活化造血干细胞的SAPK/JNK信号途径，从而对TCR通路进行负向调节。HPK1激酶是TCR信号的关键负反馈调节因子，能负调控树突细胞活化和T细胞与B细胞反馈；而抑制HPK1可增强T细胞活性，从而提高抗肿瘤免疫。

HPK1主要由造血细胞包括其祖细胞表达。在T-细胞中，HPK1通过磷酰化SLP76上的Ser376和Gads上的Thr254激活SLP76，其磷酸化的复合体参与ERK信号途径的下调，并接到SLP-76的泛素化降解过程，导致TCR信号通路和T细胞增殖下降。

2018年，Genentech的研究人员在Cell report上发表了一篇论文，显示共同阻断HPK1和PD-L1增强了抗肿瘤反应，证实HPK1可能提高检查点抑制剂功效。

2020年8月28日，清华大学药学院廖学斌课题组与中山大学魏来课题组合作在《Cancer Cell》杂志上发表文章“造血祖细胞激酶1 (HPK1)通过有效调控T细胞功能，成为T细胞免疫治疗的药物靶点（Hematopoietic Progenitor Kinase1 (HPK1) Mediates T Cell Dysfunction and Is a Druggable Target for T Cell-Based Immunotherapies）”，该工作进一步证实HPK1可成为T细胞免疫疗法的药物热门研发靶点。

HPK1抑制剂

十多年前，研发人员就发现了HPK1可能是一种潜在的癌症免疫治疗靶点，但截止目前尚还没有相关药物上市。HPK1抑制剂开发所面临的挑战主要有两点，一是HPK1 家族成员功能不同，设计高选择性抑制性化合物难度较大，二是缺乏高选择性，高通量，性价比高的筛选系统。

据不完全统计，处于临床研发阶段的HPK1抑制剂包括：

CFI-402411：是Treadwell Therapeutics公司研发的一种口服强效HPK1激酶抑制剂。临床前研究表明CFI-402411有望作为一种潜在的单一疗法，并与多种实体和血液癌症模型中的现有检查点抑制剂结合使用。2020年9月2日，该公司宣布CFI-402411的1/2期研究将进行首次患者给药，以评估TWT-101在实体瘤患者中作为单一疗法或与PD-1抑制剂联用的疗效。

BGB-15025：是百济神州开发的一款高强度、高选择性的HPK1小分子口服抑制剂。2021年3月10日，百济神州公司宣布，一项针对其在研造血干细胞激酶1（HPK1）抑制剂BGB-15025的1期临床试验已完成首例患者给药。

此外，Genentech、Gilead、Pfizer、Celgene、Incyte等多个公司也在竞相研发这个小分子抑制剂。但明显，百济神州已经跻身第一赛道，有望开发出中国原创的firs-in-class新药。

参考文献：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.08.001

doi: 10.7554/eLife.55122.

doi: 10.1016/j.celrep.2018.09.012.