2020 WCLC世界肺癌大会上的中国声音，民族原研PD-1展现中国力量！

美国各大主流媒体曾在2015年12月争先报告过一则重磅消息[1]，91岁高龄的美国前总统吉米·卡特患黑色素瘤并出现脑转移，经过免疫治疗后脑部癌细胞消失，宣布痊愈。

这种免疫药物就是大名鼎鼎的——PD-1抑制剂。

近年来，以PD-1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗领域大放异彩，让人们看到攻克癌症的光明前景。随着临床试验的不断开展，PD-1抑制剂的适应症也从黑色素瘤拓展到非小细胞肺癌（NSCLC）、肾细胞癌（RCC）、肝癌等多个癌种，逐渐广泛应用于更多的肿瘤患者。

对于我们中国老百姓来说，肿瘤免疫治疗的“中国力量”已经崛起，在2021年1月28-31日2020年世界肺癌大会（WCLC）上，我国自主研发的PD-1抑制剂——卡瑞利珠单抗（艾瑞卡®️）不负众望，公布了包括CameL研究在内的多项研究的长期随访数据，为我们带来了一份优异的“成绩单”！

作为免疫治疗“中国力量”的代表，卡瑞利珠单抗（艾瑞卡®️）凭借CameL研究的出色数据成为首个获批肺癌适应症的国产PD-1抑制剂，并纳入了《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌（NSCLC）诊疗指南》推荐，用于非鳞状非小细胞肺癌一线治疗。

CameL研究的一大特点就是入组的患者都是来自中国，是首个专门针对中国非小细胞肺癌患者一线免疫联合化疗的III期临床试验。由于东西方人群在临床病理特征、基因突变情况等方面存在差异，中国人群的疗效证据必定更具参考意义。

CameL研究共入组了412例无EGFR/ALK基因突变、既往未接受化疗的非鳞状非小细胞肺癌，按照1:1比例分到卡瑞利珠单抗联合化疗组（试验组）和含铂双药组（对照组），接受4-6个周期治疗后，进行卡瑞利珠单抗联合培美曲塞或培美曲塞单药维持治疗。

在2019年WCLC世界肺癌大会公布的中期分析中，卡瑞利珠单抗联合化疗组的中位无进展生存期（PFS）为11.3个月，而对照组是8.3个月。中期结果显示卡瑞利珠单抗治疗组作为一线治疗显著改善了患者的无进展生存期（PFS），展示了卡瑞利珠单抗的疗效和安全性[2]。

此次2020年WCLC世界肺癌大会更新了CameL研究的总生存期（OS）和PFS2（指随机化开始至疾病第二次进展或死亡的时间）数据。

首先，卡瑞利珠单抗联合化疗组达到了长期总生存期（OS）的获益，中位总生存期（OS）达27.9个月（对照组；化疗组20.5个月），对比化疗方案患者，生存获益显著延长超过7个月以上。

其次，卡瑞利珠单抗联合化疗组中接受了后续二线及以上治疗的患者，中位PFS2为18.9个月（一线接受化疗的对照组患者的PFS2为12.5个月），这一数据提示一线使用艾瑞卡进展后二线使用化疗，较一线使用化疗进展后二线使用艾瑞卡患者生存获益显著。

从中位PFS2的结果来看，一线免疫治疗的疗效明显优于二线免疫治疗。由于免疫治疗的作用机制是恢复患者免疫细胞对肿瘤的识别和杀伤能力，在一线治疗时，患者免疫功能更加健全，免疫治疗能更好的发挥作用，因此应尽早使用免疫治疗带来更大的生存获益。

同时，即便在PD-L1肿瘤比例评分(TPS)≥1%的患者中，卡瑞利珠单抗联合化疗组患者也可观察到总生存期（OS）和PFS2的获益。

最后，安全性结果与中期分析报告一致，未观察到有新的不良反应，最新研究结果再次有力证实，卡瑞利珠单抗联合化疗的治疗方案可作为患者一线标准治疗方案。

对于晚期肺癌患者来说，无化疗方案一直备受期待。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼方案代表了这一类以肿瘤微环境为基础的全新治疗模式。

本次会议更新了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗经治晚期非鳞状非小细胞肺癌患者的生存数据和生物标志物分析结果。

研究共纳入105例接受一线标准化疗方案治疗失败的非小细胞肺癌患者，给予阿帕替尼（250mg）和卡瑞利珠单抗治疗。截止2019年8月15日，在可评价疗效的人群中（n=94），1例完全缓解（可见肿瘤病灶完全消失），28例部分缓解（肿瘤病灶缩小超过30%），48例病情稳定，客观缓解率（ORR）为30.9%。所有患者的中位疾病无进展生存期PFS为5.7个月，中位总生存期为19.2个月。在生物标志物方面，联合治疗方案对所有PD-L1表达水平和肿瘤突变负荷（TMB）数值的亚组都有效，STK11/KEAP1基因突变患者相较于野生型患者具有更优的客观缓解率ORR（42.9% vs 28.1%）、更长的PFS（9.4 vs 5.3个月）和更长的OS。在安全性方面，3级或以上的常见治疗相关不良反应是高血压及手足综合症，对症处理后即可缓解[3]。

这项研究的意义在于为晚期肺癌患者提供了一种无化疗的治疗方案选择，采用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼，显著提高了二线治疗的疗效，无论ORR还是PFS均优于现有的二线治疗的标准化疗，也超越了免疫检查点抑制剂单药及抗血管生成药物单药的治疗效果。研究证实了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗化疗后进展的晚期非鳞状非小细胞肺癌的疗效确切且安全性良好。在STK11或KEAP1基因突变的患者中疗效更为显著。目前其III期临床试验（NCT04203485）正在进行中。

在进行免疫治疗时往往需要进行PD-L1表达的检测，PD-L1表达水平越高预示着患者使用PD-1获益的概率越大。患者肿瘤的PD-L1表达水平与卡瑞利珠单抗治疗效果是否存在关系呢？

为此，专家学者进行了一项II期伞式研究（NCT03085069），探究卡瑞利珠单抗在经治的、不同PD-L1表达水平的晚期/转移性非小细胞肺癌患者的的治疗效果。

这项研究纳入经含铂双药化疗后进展的患者，根据PD-L1肿瘤比例评分（TPS）即按PD-L1表达水平分为4组，给予卡瑞利珠单抗200 mg（每2周一次）治疗。接受过至少一种TKI类靶向药物治疗后进展的EGFR/ALK基因突变阳性、PD-L1TPS≥50%（即PD-L1高表达）的患者也被纳入研究中。

图 伞式研究设计

在此次会议更新了研究的总生存期OS和PFS2数据，结果显示：截至2020年1月31日，患者的中位OS和PFS分别为14.8个月和3.2个月。65例（44.5％）患者接受了三线及以上的治疗，PFS2为10.0个月。亚组分析显示，PD-L1表达阳性的患者通常病情无进展的时间更长（更长的PFS和PFS2）。未发现卡瑞利珠单抗新的安全性问题[4]。

综合既往这项临床研究的结果，可以看出：对于既往接受过治疗的晚期/转移性非小细胞肺癌中国患者，与二线化疗历史数据比较，无论PD-L1表达如何，卡瑞利珠单抗均可改善治疗应答率（ORR）、无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）。PD-L1表达较高患者的临床获益更加明显，在治疗的应答率和生存时间上均有显著提高。总而言之，卡瑞利珠单抗作为晚期/转移性非小细胞肺癌二线治疗可以带来长期获益，PD-L1表达阳性的患者从卡瑞利珠单抗治疗中获益更大。

在肿瘤治疗领域，PD-1抑制剂不断为大家带来新的惊喜。民族原研的卡瑞利珠单抗更是大有“后浪推前浪”的强劲势头。2020年12月28日，卡瑞利珠单抗被成功纳入新版国家医保目录中，成为肺癌领域唯一率先纳入医保的免疫检查点抑制剂。2020年 WCLC世界肺癌大会更新的研究数据颇为喜人，为进一步研究卡瑞利珠单抗在非小细胞肺癌患者的临床应用提供了依据，打破了传统的临床治疗模式。

相信中国的免疫抑制剂将继续创造更大的惊喜，造福更多的中国患者。

参考文献