实体肿瘤脑转后，神药PD-1到底入不入脑？

恶性实体肿瘤如果发生了脑部转移，则往往预示着预后比较差。脑部出现转移灶对患者的生活质量、生存期有很大影响。因此出现脑转移的患者需要及时采取治疗措施。

对于存在驱动基因突变的脑转移患者，使用入脑效果好的靶向药物可以获得较好效果。

但是这类患者比例比较少，不是所有的患者都能有靶向药物可以吃，也不是所有的靶向药物都能入脑。为此神药PD-1成为大家关注的对象，这种免疫检查点抑制剂适合多种实体瘤，如它可以通过血脑屏障进入脑部，那么可能会让很多患者受益。但是PD-1是蛋白大分子药物，这种药物能通过血脑屏障吗？

今天，癌度为大家编译一篇最新的文献，对多种实体肿瘤使用PD-1的入脑情况进行总结。

免疫检查点抑制剂，主要是通过靶向PD-1，PD-L1和CTLA-4来松开肿瘤对免疫T细胞的抑制作用，激发免疫细胞的抗肿瘤活性。目前在多种实体肿瘤都展示了很好的疗效，如果患者有效则可能会有非常持久的反应，有时达到临床完全缓解（所有可见病灶消失）。

脑与人体其他器官不同，由于血脑屏障的存在。传统的化疗药物难以透过血脑屏障，或者是即便是能通过一些，也不能达到有效的治疗浓度。这也是全身性化疗疗法的局限之处。

图1 肿瘤的分支进化模型使得癌细胞容易向脑转移的方向进化

非小细胞肺癌总体脑转移风险是20%，乳腺癌是5%，肾细胞癌和黑色素瘤出现脑转移的概率是7%。尽管基因分析表明转移到脑部的病灶与原发灶有共同的基因变异，但通常会表达50%的新突变，涉及到CDK4/6、PIK3CA和mTOR、HER2、EGFR信号通路。

与化疗药物的作用机制不同，免疫治疗通过恢复针对癌症的免疫反应而起作用。由于很多临床试验不允许新诊断或有症状的脑转患者入组，PD-1对于多种实体瘤脑转移是否有效？这看起来仍是一个不能很好回答的问题。一切应该以具体的临床试验数据为准。

大约有10%的肺癌会出现脑转移，对于非小细胞肺腺癌患者，如果肿瘤病灶大于2厘米，以及存在EGFR、ALK、ROS1基因变异。

由于脑转移患者会涉及到用一些激素药物，这些是影响到免疫治疗药物的疗效。为此多数临床试验是排除脑转移患者。在比较大的临床试验中进行的亚组分析表明，PD-1抑制剂帕博利珠单抗（K药）和PD-L1抑制剂阿替利珠单抗展示出部分疗效。

一项前瞻性临床试验，评估了出现脑转移非小细胞肺癌使用K药的疗效。患者不需要类固醇治疗，脑转移灶没有症状，大小在5到20毫米之间。结果表明PD-L1阳性表达（≥1%）的37名患者治疗应答率为29.7%，2年总生存率为34%。但PD-L1表达为阴性的5个患者没有一个有效的。

另外两项在意大利开展的临床研究表明，另一种PD-1抑制剂纳武利尤单抗（O药）二线治疗鳞状非小细胞肺癌时，脑转移病灶的治疗应答率为19%。中位无进展生存时间为4.9个月，中位总生存期为5.8个月。对于非鳞状非小细胞肺癌，O药的脑转移病灶治疗有效率为17%，40%的患者实现了病情的控制。

另外一项研究评估了出现了症状的脑转移患者用PD-1的情况，甚至包含需要用类固醇激素治疗的病人。发现总体脑病灶的治疗应答率为20.6%，但使用固醇类激素的患者预后较差。

为此，不需要固醇类激素的脑转移患者往往可受益于PD-1，PD-L1表达对疗效的影响还不明确。此外PD-1与化疗、抗血管生成靶向药物的联合可能会增加疗效，关于这部分临床试验正在开展。

图2 目前评估实体瘤脑转移灶免疫治疗活性的临床试验

肾细胞癌包含透明肾细胞癌和非透明肾细胞癌。透明肾细胞癌有10%会出现脑转移，预后往往是比较差的。

目前有的研究数据表明，如果脑转移病灶从未接受过治疗，使用PD-1的治疗有效率比较低。不建议将PD-1作为肾细胞癌脑转移的唯一治疗措施，而是将其与放疗等结合。

大约有7-9%的黑色素瘤患者会出现脑转移。如果是晚期的黑色素瘤，则发生脑转移的概率高达40-50%，严重影响患者的预后。在免疫治疗和靶向治疗出现之前，出现脑转移的黑色素瘤中位生存期仅为4个月。

如果存在BRAF基因突变，则患者可以使用针对BRAF和MEK基因的靶向药物，这些药物在脑转移里显示出了疗效。

伊匹木单抗是CTLA-4抑制剂，治疗无症状和有症状的脑转黑色素瘤，可以达到24%和10%的脑转灶的治疗应答率。如果将伊匹木单抗和化疗药物福美汀联合，则无症状和先前接受过治疗的脑转黑色素瘤患者的治疗应答率达到40%。

帕博利珠单抗（K药）对于未经治疗的黑色素瘤脑转移灶表现出活性，18个患者中的4个表现出脑转移的治疗应答，另外4名患者病情稳定。长期随访数据表明治疗应答率为26%。

纳武利尤单抗（O药）单独或与伊匹木单抗（Y药）联合时都展示出对黑色素瘤脑转移灶的活性。无症状或未经治疗的患者使用O+Y用药组合治疗应答率为46%，单独用O药的治疗应答率为20%，如果是出现症状或脑膜转移的患者单独使用O药物，则脑病灶治疗应答率为6%。CheckMate 204的II期临床试验评估了94个无症状且未经治疗的患者，使用O药加Y药的用药组合，脑转移灶的客观应答率为56%（完全缓解率为26%，部分缓解率为30%）。很显然，联合PD-1和CTLA-4的这两种药物可以获得更好的脑转移灶的控制率。

图3 脑转移黑色素瘤免疫治疗的疗效数据

此外，如果可以将免疫治疗药物与放疗结合，则患者可以获得更好的治疗效果。患者的总生存期获得了改善。

目前为止，除去非小细胞肺癌、肾细胞癌和黑色素瘤之外，暂无其他恶性肿瘤脑转移后用PD-1的疗效数据。但这一情况将会被迅速改变。

多达50%的HER2阳性乳腺癌、25-40%的三阴乳腺癌会出现脑转移。对于三阴乳腺癌，正在研究将PD-L1抑制剂与立体定向放疗相互结合。

放疗会通过多种机制增加针对肿瘤的免疫反应，癌细胞凋亡、抗原呈递、DNA损伤、巨噬细胞活性增强等。但也有报道发现头颈部肿瘤，将免疫治疗与立体定向放疗结合未能显示改善预后。与同时进行治疗相比，序贯治疗（先进行放疗，再次进行免疫治疗）可能是更好的治疗策略。

图4 免疫检查点抑制剂与放疗技术的联合临床试验

尽管免疫检查点抑制剂对部分脑转移的实体瘤展现出活性，但局部放射治疗仍为中心。对于不需要全身性类固醇治疗的患者，免疫治疗可能是一个不错的办法。

软脑膜转移患者有较差的生存期，鞘内化疗和放射治疗是目前的治疗选择，但疗效不高。但对于脑膜转移患者使用免疫治疗的研究数据还不多，但未来这一问题将会得到回答。

此外CART，溶瘤病毒和其他机制的免疫治疗药物也正在积极开展试验，有望为患者提供更多的治疗抉择。

参考文献

Vincenzo Di Nunno, et al., Clinical efficacy of immune checkpoint inhibitors in patients with brain metastases, Immunotherapy (2021)