振奋丨众癌之王胰腺癌可通过曲美替尼联合帕博西尼治疗

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肿瘤的靶向治疗在现在仍然占据非常主流的位置,很多时候我们进行基因测序就是想明确是否有靶向治疗的机会。但对于存在KRAS等基因突变的患者,使用下游的MEK抑制剂等阻断往往效果令人失望。
但希望总是有的——
研究发现,细胞周期蛋白(CDK4/6)和MEK信号通路有一定关联,这两个信号通路通常共同发生变化,为此研究者想到了将同时阻断两个信号通路的药物一起来用
今天的主角是针对CDK4/6通路的帕博西尼和MEK通路的曲美替尼。癌度带大家一起来目睹它们的神奇力量。

一、实证,多种实体肿瘤组合用药有奇效

胰腺癌、胆管癌患者经常会发现存在CDKN2A基因变异,但使用针对性的靶向药物帕博西尼时,几乎没有什么有意义的治疗应答率。胆管癌往往10周之内就出现进展,而胰腺癌则是16周就出现进展。
既然发现MEK信号通路与CDK4/6信号通路有相互关联。那么咱们就联合用药来看看。这一研究入组了9名恶性肿瘤患者
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患者的中位年龄为65岁,主要为6名胰腺癌,大肠腺癌、胃肠道间质瘤和横纹肌肉瘤各1名。所有这些患者中,激活CDK4/6信号通路的变异为CDKN2A或CDKN2B基因突变。而激活MEK信号通路的基因突变包含BRAF基因和KRAS基因,其中7个患者存在KRAS基因激活突变。

其中还有5个患者有TP53基因突变,鉴于这个基因的无药可以用,暂时不管它。

患者整体的用药剂量如下(比批准的用药剂量要低),治疗耐受性良好,未出现严重不良事件:

1)帕博西尼每天一次,每次75毫克。用药三周后,停药一周。

2)曲美替尼每天1毫克。

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图1 CDK和MEK两种基因靶向药物治疗多种实体瘤的疗效情况
如上图所示,通过将帕博西尼和曲美替尼联合使用,这9个晚期实体瘤患者有2个病灶显著缩小,达到了部分缓解。这两个达到部分缓解的胰腺癌患者的无进展生存期达到了9.2个月和17.5个月。另外3个患者达到了大于6个月的病情稳定。因此这一用药组合的让5个患者受益,疾病控制率达56%。
胰腺癌被称之为众癌之王,KRAS突变概率较高,无药可用。在这一研究里的6个胰腺癌患者,有33%达到了临床部分缓解。最为重要的是一个胰腺癌可以达到17.5个月的病情无进展,这简直是奇迹。
在这些患者中,有三个患者还使用了其他药物。一个胰腺癌患者使用贝伐单抗以及曲美替尼联合帕博西尼的治疗。另外两名BRAF基因V600E的患者另外接受了达拉非尼的治疗。一名胃肠道间质瘤使用达拉非尼联合曲美替尼治疗无效之后(获益6个月),再次加上帕博西尼后无进展生存期延长了一年
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图2 曲美替尼联合帕博西尼治疗胰腺癌疗效惊人
上图是一个86岁的女性胰腺癌患者,她最初接受了吉西他滨联合白蛋白紫杉醇的治疗,病情进展之后使用曲美替尼联合帕博西尼的治疗。
这个患者之所以这样用药是因为基因检测发现有KRAS基因Q61H突变、CDKN2A/B基因缺失突变。这种用药组合显示了疗效,肿瘤病灶缩小29%,维持临床缓解状态达到了9个月
这个案例让我们也开始能接受或建议胰腺癌患者可以进行基因检测,来明确可能的突变是否能用帕博西尼和曲美替尼的靶向药物组合。

二、启示,靶向药物有效,但我们可以要求更多一点

这一个包含数量不多的临床研究真是让人振奋,尤其是这种用药组合竟然解决了胰腺癌。也回答了一个癌度APP病友群里大家疑惑的问题,胰腺癌患者基因检测有什么意义?
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图3 晚期实体肿瘤CDK和MEK两条信号通路打击示意图
如上图所示,由于肿瘤信号通路的复杂和关联,针对一条通路的一个基因进行打击往往无益处。在这一研究里,同时具有CDK4/6和MEK信号通路改变的晚期肿瘤,有很大部分患者可以收益于曲美替尼联合帕博西尼的治疗。尽管这个研究样本数少,但结果是证实了的。尤其是对晚期基因突变散乱的胰腺癌患者。
其次我们知道靶向药物治疗期间,穿插化疗来延缓耐药的作用。如果使用帕博西尼联合曲美替尼治疗部分胰腺癌等有效果,在治疗期间穿插化疗,是否可以让患者获益更好,这个问题也值得思考
当然如果有明确的结论,对广大患者来说会非常有帮助。
参考文献
Shumei Kato,et al.,Concomitant MEK and Cyclin Gene Alterations: Implications for Response to Targeted Therapeutics, Clin Cancer Res. 2021 Jan 20
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