原文始发于微信公众号(药时代):NASH专栏 | 非酒精性脂肪性肝炎领域2021前瞻
Key takeaways:
1、在2020年几个积极的数据支持下,很多重头戏晚期临床试验都开起来了,包括Lanifibranor和Semaglutide的三期,Efruxifermin和BIO89-100的Ph2b。 2、NASH这个领域也基本上筛出了几个应该没什么问题的成熟靶点,包括FXR, THRbeta,FGF19/21, GLP-1,也有了共识联合用药combo therapy应该会有更好的疗效和安全性。 3、FXR到底谁是best in class会越来越明朗,瘙痒的由来还未明确,FXR到底是降脂的还是逆转纤维化的也尚未清晰, 但是大家都承认用数据说话,所以就看看这些新一代的FXR里面到底是谁会脱颖而出。FXR领域里,上半年看Enanta的EDP-305 Ph2b interim 和EDP-297的Ph1,下半年看Terns的TENR-101 Ph2a,以及hepagene的HPG1860。 4、THR-beta之前看到madrigal的resmetirom二期结果好就开始立项的早期THRbeta项目们,也都要马上进入临床了(Aligos, Terns,Ascletis),在一期实验里看到的LDL reducation可以作为一个efficacy的indicator。上半年看Viking的VK2809 Ph2b,下半年看Terns的TERN-501 Ph1。 5、FGF领域已经蛮明朗, efruxifermin和BIO89-100各有千秋,BMS的pegbelfermin估计后续有难度。倒是后面Merck的FGFR1c/KLB和罗氏的RG7992可能蛮有看头的。上半年看NGM的Aldafermin的Ph2b和Akero的efruxifermin的cirrhotic cohort,下半年看89Bio的BIO89-100 paired biopsy cohort。 6、GLP-1今年主要看Pfizer的小分子糖尿病Ph2实验结果,尤其是安全性上。虽然有两个Cotadutide和ALT-801两个GLP1/GCG结果出来,但是2022年的Tirzepatide Ph2b和HM15211 Ph2b才是重头戏。 7、Combo therapy也比之前明朗了很多,调节overal metabolic profile的FXR+SGLT2 (Metacrine), FXR+SGLT1/2 (Novartis),强力降脂的ACC+DGAT2 (Pfizer),2022年都会有结果出来。还有FXR+THRbeta(Terns)这么性感的combo也快来了。 8、其他一些新一点的靶点比如VAP-1也慢慢有了更多人气,LG Chem的LR-20056刚刚报了IND,预计年底前能看到一些数据,Terns的TERN-201马上要开始Ph1b,2022年初也能看多更多一些NASH的efficacy signal。 9、之前做完了实验迟迟没有汇报数据的几个药(tropifexor+cenicrivroc Ph2b,pegbelfermin Ph2b, Cenicrivroc Ph3),虽然前景还有待明确,但是也希望能多给整个领域多一些sliverlining。 10、随着2022年两个重磅三期结果出来(resmetirom和Aramchol),我们离第一个上市的NASH药物也许很近了。后面的lanifibranor和semaglutide如果作为second wave也能顺利跟上,再加上几个FGF21作为the third wave,NASH领域就会真正的热闹起来。 11、大家也渐渐看明白了几个clinically validated mechanism of actions,这几个MoA成药应该没大问题,下面就是比拼每个产品的clinical profile了。各种BD交易应该会逐渐火起来,具体会打得多火热,可以参考丙肝领域的故事,毕竟NASH是个巨大的未开发慢病市场,Biotech领域的BD们可以酌情加大关注。 12、Before bigpharma companies come to play with their deep pockets and aspirations for future commercial success, the smart biotechs can do a lot to leverage the trend and capture value. Interesting times ahead.
Q1 Metacrine宣布follow up FXR program MET642拿到fast track designation,今年马上开Ph2a。 https://investors.metacrine.com/news-releases/news-release-details/metacrine-announces-fda-fast-track-designation-met642-treatment Q2 & 1H 大家对FGF19的每天一针持观望态度,Merck没有选择Aldefermin,而是选择了更早期的MK3655(相对每日一针,每月一针更具吸引力)。 之前的Ph2里有一些biopsy data,虽然样本很小,但逆转纤维化的信号很强。如果在这个正经的Ph2b实验里能把逆转纤维化坐实了,说不定以后在临床上中重度纤维化的NASH患者都得先来几个月每天一针的FGF19,然后再切换成每天给药的口服产品或者每周给药的注射产品。 大家对结果的预期不高,不过如果能看到在代偿性肝硬化患者中有效,那么FGF21就在这个靶点上前景巨大,而89bio可能只在两周一针的给药间隔上有一些优势。上面说的Aldafermin也可能就前途未卜了。 Efruxifermin今年马上还要开Ph2b实验,主要终点居然不是NASH resolution而是fibrosis improvement,这要是做出来了,往前是和GLP1划清了界限(Semglutide降脂,我改善纤维化),往后是给BIO89-100设了个高门槛(我potency强我敢上,你来吗?),往侧面还给aldefermin撇了个白眼(咱俩如果效果差不多,每天一针和每周一针比没的玩儿)。 EDP-297是Enanta的next gen FXR program。在2019年公布了EDP-305的Ph2a数据之后,Enanta明显对EDP-305和OCA非常类似很不满,尤其是瘙痒率。所以一方面开了EDP-305的Ph2b实验找更合适的剂量,另一方面开始推进这个next gen FXR。从EC50来看,EDP-297非常强效,但是从tissuedistrubtion来看,在肠道和肝脏都富集不一定是最好的profile。毕竟之前在肠道有activation的FXR都看到了或多或少的瘙痒。 虽然这是个Ph1实验,但是FXR可以在健康受试者上看到target engagement(FGF19 and C4 induction)。这个Ph1的结果也可以提供一些证据看到底FXR的瘙痒是来源于哪儿。 这算是FXR领域里面的一个major catalyst。2020年Tropifexor的Ph2b结果没有看到纤维化改善,Gilead的Cilofexor后面也应该没下文了,Terns和Metacrine的FXR还在Ph2a,EDP-305就是现在唯一一个近期会出Ph2b数据的FXR了。根据化学结构和之前Ph2a数据来看,可能EDP-305和OCA比较像(纤维化改善),和TXR不太像(降低肝脏脂肪),下面就得看Ph2b数据里面到底能看到多少纤维化改善的趋势了。 2019年的Ph2a数据(ARGON-1)发现高剂量2.5mg有51%的瘙痒率,还有20%的drop out。本来大家满心指望的non-bile acid结构能比OCA在安全性上好不少,最后发现EDP-305(保留了大部分胆酸结构,但是去掉了carboxylic acid)没有比OCA好多少(OCA Ph3 瘙痒率也是~50%)。这个Ph2b就是在Ph2a里高低两个剂量(1mg,2.5mg)之间又选了两个(1.5mg,2mg),目的应该是找到一个有效性(纤维化改善)和安全性(瘙痒)的平衡点。 根据Enanta公司之前在丙肝领域的策略,有了2b数据之后,可能也会计划把产品outlicense出去。 Viking给的时间点是上半年完成2b入组,从licensor ligand最新的片子里面看,topline data上半年也要出来。虽然只是12周MRI-PDFF data(活检数据得要2022年),但是如果数据好,应该会给THR-beta整个靶点增色不少。 VK2809是前药prodrug,和madrigal的resmetirom不一样。VK2809的活性取决于经过肝脏代谢的活性产物。考虑到激动THR-alpha会带来的心脏毒性,大家对这个产品的安全性有点放不下心。这个2b实验如果能消除这个安全性顾虑,同时显示出可能比resmetirom更强的降低脂肪能力,应该会再来一次股价大涨。
TXR和allergan/Abbive的Cenicrivroc (CCR2/5)联合用药Ph2b TANDEM study,2020年下半年已经做完,估计今年在诺华的Q1 earnings或者6月的EASL上能看到数据,也有可能直接在学术期刊上发表结果。 大家对CVC这个产品持观望态度,之前allergan买的时候大家就说数据出来有点confusing。本来说单药2b实验奔着NASH resolution去的,结果出来没达到主要终点,然后就改口说咱们得看fibrosis improvement。虽然fibrosis improvement是二级终点,但是总是有点打哪儿指哪儿的感觉。 这个实验2020年9月份就做完了,结果一直没出来。考虑到大公司只有特别大的数据时间才专门发公告,一般就放在quanterly earning里面捎带说了(Semaglutide的breakthrough designation就是捎带在的SEC filing里而已),很难说这个实验结果到底怎么样。 字面上讲,Tropifexor降脂,CVC改善纤维化,双剑合璧,说不定就行了呢?如果真的可以成,也不枉诺华专门做了个fixed dose combination。 三期实验2021年一月初结束,估计结果要么就在Abbvie/allergan的Q1 earning发布(差不多5月初左右),或者就6月的EASL发布,最晚估计11月的AASLD肯定能看到。 这个三期实验是2017年初开始的,基本同一时间诺华宣布了要用自己的FXR Tropifexor做联合用药。之后17年底出来的Ph2b进一步数据确认了CVC纤维化改善的作用,然后诺华才在2018年下旬开始了上面说的TANDEM联合用药实验,用的是fixed dose combination剂型。 具体结果不确定,不过上面和FXR连用的TANDEM study应该能给一些信号。
两个实验一个是针对纤维化F3的患者,一个是针对肝硬化患者。感觉上是BMS知道这个从Ambrx买的FGF21不能和Efruxifermin以及BIO89-100正面硬碰硬,只能在临床实验设计和目标患者群体上差异化。 两个实验都是去年都做完了,结果迟迟没有出来,估计可能在今年的Q4 earnings(1-2月)或者2020年年报(4-5月)发布。最晚在EASL和AASLD发布出来。 冥冥中感觉,如果结果真的好,大家应该已经知道了。之前Ph2a实验的数据就和另外两个FGF21比逊色不少。 Q3 这是从礼来买来的产品,之前在几个临床一期实验里都没看到瘙痒,但是看到了和其他FXR可以媲美的C4和FGF19信号,说明target engagement没什么问题。说不定这真是个best-in-class FXR呢,毕竟连Metacrine的FXR都看到了瘙痒。 这个时间点选的蛮讨巧,资本市场背景噪音很少,投资会议也比较少,如果是positive data应该会有更好的资本市场反馈。
Q4&EY
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89bio看完Akero的活检数据后补了一个cohort,虽然是open label,但是如果能看到histology improvement,绝对会是加分项。
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BIO89-100今年也要开Ph2b,在进度上可能落后Akeor 6个月,不知道在临床实验方案设计上会不会像Akero一样给大家一些新想法。
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另,这个两个FGF21的CMC都不容易,不知道clinical supply的供应是否会影响两个产品的进度,也不知道这高的很COGS会不会影响产品未来在欧美市场之外的商业化前景。
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NASH的ph2b计划2021年下半年开始,Pfizer应该是计划先在这个糖尿病二期里面更多看一些药效,以及产品安全性。这个实验数据估计在今年的ADA上看不到,可能要等到2021 Q4的季报或者2021年R&D day才能看到。但无疑会是个重磅消息。
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这是在resmetirom和VK2809之后跑的最快的THRbeta了,年底的一期数据里面应该可以看到LDL 的信号,可以作为potency的一个early proxy。
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如果产品研发进度和目前计划的一样,TERN-501和TERN-101(FXR)会在2022年初开始Ph2a实验,这将是第一个FXR+THRbeta的二期实验,从机理上来讲,应该可以看到synergy。
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考虑到resmetirom2022年三期结果出来,不太可能在近期考虑和其他FXR连用;VK2809活检数据也是2022年出来,再加上是个前药,也不太可能和其他FXR连用,Terns的这个combo实验会对NASH领域小分子药物连用有蛮大的影响。
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OCA Ph3 REVERSE数据2021年底出来。这是在代偿性肝硬化患者中做的实验,终点也是FDA设置的标准纤维化改善并且NASH无恶化。这个数据可能会提供多一些数据来看FXR激动剂对纤维化的作用,说不定也从侧面证明Not all FXRs are created equal.
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不过从FDA之前的CRL的态度来看,OCA的有效性需要很高才能掩盖50%瘙痒的副作用,更不用提LDL升高的副作用。Intercept在JPM也说了NASH NDA resubmission会主要依靠之前REGENERATE Ph3数据。
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冒失的推断一下,如果今年intercept不能说服FDA,明年初resmetirom三期结果出来之后,OCANASH适应症上市估计难度非常大。(PBC的获批也可能有被撤销的风险,感兴趣的去翻翻公司2020 Q3 earnings,Ph4 cobalt trial出了些问题)
1、Resemitrom 两个三期
2、Aramchol三期
3、HM15211 ph2b(就是三靶点的那个)
4、礼来Tirzepatide Ph2b(GLP/GIP)
5、TERN-201 Ph1b(VAP-1 inhibitor, BI/Pharmaxis退场之后现在已经算是first-in-class了)
6、LG Chem的LR-20056 Ph1 (VAP-1 inhibitor)
7、Metacrine的FXR+SGLT2 combo Ph2a
8、Pfizer的ACC+DGAT2 combo Ph2b
9、Terns的FXR+THRbeta Ph2a combo也要开始(第一个FXR+THRbeta combo)
希望2022年里,Resmitrom稳扎稳打,Aramchol能给点小惊喜,再来几个postive ph2b,加上VAP-1新靶点给点力,combo勇往直前,这样就终于能让整个NASH领域起飞了吧。


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