NASH专栏 | 非酒精性脂肪性肝炎领域2021前瞻

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NASH专栏 | 非酒精性脂肪肝炎领域2020回顾漫谈

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Key takeaways:

1、在2020年几个积极的数据支持下,很多重头戏晚期临床试验都开起来了,包括Lanifibranor和Semaglutide的三期,Efruxifermin和BIO89-100的Ph2b。

2、NASH这个领域也基本上筛出了几个应该没什么问题的成熟靶点,包括FXR, THRbeta,FGF19/21, GLP-1,也有了共识联合用药combo therapy应该会有更好的疗效和安全性。

3、FXR到底谁是best in class会越来越明朗,瘙痒的由来还未明确,FXR到底是降脂的还是逆转纤维化的也尚未清晰, 但是大家都承认用数据说话,所以就看看这些新一代的FXR里面到底是谁会脱颖而出。FXR领域里,上半年看Enanta的EDP-305 Ph2b interim 和EDP-297的Ph1,下半年看Terns的TENR-101 Ph2a,以及hepagene的HPG1860。

4、THR-beta之前看到madrigal的resmetirom二期结果好就开始立项的早期THRbeta项目们,也都要马上进入临床了(Aligos, Terns,Ascletis),在一期实验里看到的LDL reducation可以作为一个efficacy的indicator。上半年看Viking的VK2809 Ph2b,下半年看Terns的TERN-501 Ph1。

5、FGF领域已经蛮明朗, efruxifermin和BIO89-100各有千秋,BMS的pegbelfermin估计后续有难度。倒是后面Merck的FGFR1c/KLB和罗氏的RG7992可能蛮有看头的。上半年看NGM的Aldafermin的Ph2b和Akero的efruxifermin的cirrhotic cohort,下半年看89Bio的BIO89-100 paired biopsy cohort。

6、GLP-1今年主要看Pfizer的小分子糖尿病Ph2实验结果,尤其是安全性上。虽然有两个Cotadutide和ALT-801两个GLP1/GCG结果出来,但是2022年的Tirzepatide Ph2b和HM15211 Ph2b才是重头戏。

7、Combo therapy也比之前明朗了很多,调节overal metabolic profile的FXR+SGLT2 (Metacrine), FXR+SGLT1/2 (Novartis),强力降脂的ACC+DGAT2 (Pfizer),2022年都会有结果出来。还有FXR+THRbeta(Terns)这么性感的combo也快来了。

8、其他一些新一点的靶点比如VAP-1也慢慢有了更多人气,LG Chem的LR-20056刚刚报了IND,预计年底前能看到一些数据,Terns的TERN-201马上要开始Ph1b,2022年初也能看多更多一些NASH的efficacy signal。

9、之前做完了实验迟迟没有汇报数据的几个药(tropifexor+cenicrivroc Ph2b,pegbelfermin Ph2b, Cenicrivroc Ph3),虽然前景还有待明确,但是也希望能多给整个领域多一些sliverlining。

10、随着2022年两个重磅三期结果出来(resmetirom和Aramchol),我们离第一个上市的NASH药物也许很近了。后面的lanifibranor和semaglutide如果作为second wave也能顺利跟上,再加上几个FGF21作为the third wave,NASH领域就会真正的热闹起来。

11、大家也渐渐看明白了几个clinically validated mechanism of actions,这几个MoA成药应该没大问题,下面就是比拼每个产品的clinical profile了。各种BD交易应该会逐渐火起来,具体会打得多火热,可以参考丙肝领域的故事,毕竟NASH是个巨大的未开发慢病市场,Biotech领域的BD们可以酌情加大关注。

12、Before bigpharma companies come to play with their deep pockets and aspirations for future commercial success, the smart biotechs can do a lot to leverage the trend and capture value. Interesting times ahead.

以上为梳理领域里的一些关键点,仅供参考。以下内容专业性较强,对NASH细分领域之外的各位可能不是很容易懂,大家可以选择性阅读。
以下内容均提供了公司公告和片子的相关链接,如感兴趣,可搜索链接查看公告和数据发布的原文,查找更多相关信息。

Q1

一季度大家都处于厚积薄发的状态,重磅数据都暂未公布,基本都就着JPM讲公司接下来战略等等,没有什么新数据发布。几个小事件:
Ascletis ASC41 (THR-beta) Ph1 数据披露,特别提到了是pro-drug,估计和VK2809更像,不太像resmetirom
https://www.ascletis.com/news_detail/175/id/454.html

Metacrine宣布follow up FXR program MET642拿到fast track designation,今年马上开Ph2a。

https://investors.metacrine.com/news-releases/news-release-details/metacrine-announces-fda-fast-track-designation-met642-treatment

LG-Chem宣布LR20056(就是去年从药捷安康Tranthera license的VAP-1 inhibitor)在美国报了IND,今年开Ph1。
https://www.businesswire.com/news/home/20201201006171/en/LG-Chem-Life-Sciences-and-TransThera-Biosciences-Announce-FDA-Clearance-of-IND-for-TT-01025-a-SSAOVAP-1-Inhibitor
Aligos说ALG-055009(THR-beta)今年下半年报IND,明年上半年出Ph1结果。
https://www.aligos.com/wp-content/uploads/2021/01/Aligos-Corp-Pres.pdf

Q2 & 1H

Aldafermin Ph2b ALPINE2/3 topline
https://ir.ngmbio.com/news-releases/news-release-details/ngm-bio-outlines-2021-strategic-priorities-across-its-three
  • 大家对FGF19的每天一针持观望态度,Merck没有选择Aldefermin,而是选择了更早期的MK3655(相对每日一针,每月一针更具吸引力)。

  • 之前的Ph2里有一些biopsy data,虽然样本很小,但逆转纤维化的信号很强。如果在这个正经的Ph2b实验里能把逆转纤维化坐实了,说不定以后在临床上中重度纤维化的NASH患者都得先来几个月每天一针的FGF19,然后再切换成每天给药的口服产品或者每周给药的注射产品。

Efruxifermin Ph2 BALANCED cirrhotic cohort data
https://ir.akerotx.com/static-files/d5a2bd98-8bad-412a-97d7-0b2bce1a0f13
  • 大家对结果的预期不高,不过如果能看到在代偿性肝硬化患者中有效,那么FGF21就在这个靶点上前景巨大,而89bio可能只在两周一针的给药间隔上有一些优势。上面说的Aldafermin也可能就前途未卜了。

  • Efruxifermin今年马上还要开Ph2b实验,主要终点居然不是NASH resolution而是fibrosis improvement,这要是做出来了,往前是和GLP1划清了界限(Semglutide降脂,我改善纤维化),往后是给BIO89-100设了个高门槛(我potency强我敢上,你来吗?),往侧面还给aldefermin撇了个白眼(咱俩如果效果差不多,每天一针和每周一针比没的玩儿)

EDP-297 Ph1 read out
https://www.enanta.com/investors/events-and-presentations/default.aspx
  • EDP-297是Enanta的next gen FXR program。在2019年公布了EDP-305的Ph2a数据之后,Enanta明显对EDP-305和OCA非常类似很不满,尤其是瘙痒率。所以一方面开了EDP-305的Ph2b实验找更合适的剂量,另一方面开始推进这个next gen FXR。从EC50来看,EDP-297非常强效,但是从tissuedistrubtion来看,在肠道和肝脏都富集不一定是最好的profile。毕竟之前在肠道有activation的FXR都看到了或多或少的瘙痒。

  • 虽然这是个Ph1实验,但是FXR可以在健康受试者上看到target engagement(FGF19 and C4 induction)。这个Ph1的结果也可以提供一些证据看到底FXR的瘙痒是来源于哪儿。

EDP-305 (FXR) ph2b 12 weeks interim read out
https://www.enanta.com/investors/events-and-presentations/default.aspx
  • 这算是FXR领域里面的一个major catalyst。2020年Tropifexor的Ph2b结果没有看到纤维化改善,Gilead的Cilofexor后面也应该没下文了,Terns和Metacrine的FXR还在Ph2a,EDP-305就是现在唯一一个近期会出Ph2b数据的FXR了。根据化学结构和之前Ph2a数据来看,可能EDP-305和OCA比较像(纤维化改善),和TXR不太像(降低肝脏脂肪),下面就得看Ph2b数据里面到底能看到多少纤维化改善的趋势了。

  • 2019年的Ph2a数据(ARGON-1)发现高剂量2.5mg有51%的瘙痒率,还有20%的drop out。本来大家满心指望的non-bile acid结构能比OCA在安全性上好不少,最后发现EDP-305(保留了大部分胆酸结构,但是去掉了carboxylic acid)没有比OCA好多少(OCA Ph3 瘙痒率也是~50%)。这个Ph2b就是在Ph2a里高低两个剂量(1mg,2.5mg)之间又选了两个(1.5mg,2mg),目的应该是找到一个有效性(纤维化改善)和安全性(瘙痒)的平衡点。

  • 根据Enanta公司之前在丙肝领域的策略,有了2b数据之后,可能也会计划把产品outlicense出去。

VK2809 Ph2b VOYAGE topline data
https://d1io3yog0oux5.cloudfront.net/_7af841b7dba246db4fd97d2b26085a50/ligand/db/201/2231/presentation/20.10.20+Investor+and+Analyst+Day+Slides+Final.pdf
  • Viking给的时间点是上半年完成2b入组,从licensor ligand最新的片子里面看,topline data上半年也要出来。虽然只是12周MRI-PDFF data(活检数据得要2022年),但是如果数据好,应该会给THR-beta整个靶点增色不少。

  • VK2809是前药prodrug,和madrigal的resmetirom不一样。VK2809的活性取决于经过肝脏代谢的活性产物。考虑到激动THR-alpha会带来的心脏毒性,大家对这个产品的安全性有点放不下心。这个2b实验如果能消除这个安全性顾虑,同时显示出可能比resmetirom更强的降低脂肪能力,应该会再来一次股价大涨。

Tropifexor+Cenicrivroc combo Ph2b TANDEM readout
https://prod.novartis.com/sites/www.novartis.com/files/q3-2020-investor-presentation.pdf
  • TXR和allergan/Abbive的Cenicrivroc (CCR2/5)联合用药Ph2b TANDEM study,2020年下半年已经做完,估计今年在诺华的Q1 earnings或者6月的EASL上能看到数据,也有可能直接在学术期刊上发表结果。

  • 大家对CVC这个产品持观望态度,之前allergan买的时候大家就说数据出来有点confusing。本来说单药2b实验奔着NASH resolution去的,结果出来没达到主要终点,然后就改口说咱们得看fibrosis improvement。虽然fibrosis improvement是二级终点,但是总是有点打哪儿指哪儿的感觉。

  • 这个实验2020年9月份就做完了,结果一直没出来。考虑到大公司只有特别大的数据时间才专门发公告,一般就放在quanterly earning里面捎带说了(Semaglutide的breakthrough designation就是捎带在的SEC filing里而已),很难说这个实验结果到底怎么样。

  • 字面上讲,Tropifexor降脂,CVC改善纤维化,双剑合璧,说不定就行了呢?如果真的可以成,也不枉诺华专门做了个fixed dose combination。

Cenicrivroc Ph3 AURORA data
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03028740
  • 三期实验2021年一月初结束,估计结果要么就在Abbvie/allergan的Q1 earning发布(差不多5月初左右),或者就6月的EASL发布,最晚估计11月的AASLD肯定能看到。

  • 这个三期实验是2017年初开始的,基本同一时间诺华宣布了要用自己的FXR Tropifexor做联合用药。之后17年底出来的Ph2b进一步数据确认了CVC纤维化改善的作用,然后诺华才在2018年下旬开始了上面说的TANDEM联合用药实验,用的是fixed dose combination剂型。

  • 具体结果不确定,不过上面和FXR连用的TANDEM study应该能给一些信号。

Pegbelfermin Ph2b FALCON-1 and FALCON-2 data
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03486899
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03486912
  • 两个实验一个是针对纤维化F3的患者,一个是针对肝硬化患者。感觉上是BMS知道这个从Ambrx买的FGF21不能和Efruxifermin以及BIO89-100正面硬碰硬,只能在临床实验设计和目标患者群体上差异化。

  • 两个实验都是去年都做完了,结果迟迟没有出来,估计可能在今年的Q4 earnings(1-2月)或者2020年年报(4-5月)发布。最晚在EASL和AASLD发布出来。

  • 冥冥中感觉,如果结果真的好,大家应该已经知道了。之前Ph2a实验的数据就和另外两个FGF21比逊色不少。

Q3

TERN-101 Ph2a LIFT data
https://www.ternspharma.com/1-12-21-terns-completes-enrollment-in-phase-2a-clinical-trial-of-tern-101-in-nash-patients
  • 这是从礼来买来的产品,之前在几个临床一期实验里都没看到瘙痒,但是看到了和其他FXR可以媲美的C4和FGF19信号,说明target engagement没什么问题。说不定这真是个best-in-class FXR呢,毕竟连Metacrine的FXR都看到了瘙痒。

  • 这个时间点选的蛮讨巧,资本市场背景噪音很少,投资会议也比较少,如果是positive data应该会有更好的资本市场反馈。

Q4&EY

BIO89-100 Ph2 paired biopsy, open label cohort data
https://ir.89bio.com/news-releases/news-release-details/89bio-provides-business-outlook-2021
  • 89bio看完Akero的活检数据后补了一个cohort,虽然是open label,但是如果能看到histology improvement,绝对会是加分项。

  • BIO89-100今年也要开Ph2b,在进度上可能落后Akeor 6个月,不知道在临床实验方案设计上会不会像Akero一样给大家一些新想法。

  • 另,这个两个FGF21的CMC都不容易,不知道clinical supply的供应是否会影响两个产品的进度,也不知道这高的很COGS会不会影响产品未来在欧美市场之外的商业化前景。

Danuglipron GLP-1R small molecule diabetes Ph2 data
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03985293
  • NASH的ph2b计划2021年下半年开始,Pfizer应该是计划先在这个糖尿病二期里面更多看一些药效,以及产品安全性。这个实验数据估计在今年的ADA上看不到,可能要等到2021 Q4的季报或者2021年R&D day才能看到。但无疑会是个重磅消息。

TERN-501 Ph1 data
https://www.ternspharma.com/1-19-21-terns-announces-fda-clearance-of-ind-application-for-tern-501
  • 这是在resmetirom和VK2809之后跑的最快的THRbeta了,年底的一期数据里面应该可以看到LDL 的信号,可以作为potency的一个early proxy。

  • 如果产品研发进度和目前计划的一样,TERN-501和TERN-101(FXR)会在2022年初开始Ph2a实验,这将是第一个FXR+THRbeta的二期实验,从机理上来讲,应该可以看到synergy。

  • 考虑到resmetirom2022年三期结果出来,不太可能在近期考虑和其他FXR连用;VK2809活检数据也是2022年出来,再加上是个前药,也不太可能和其他FXR连用,Terns的这个combo实验会对NASH领域小分子药物连用有蛮大的影响。

OCA Ph3 REVERSE for compensated cirrhosis read out
https://ir.interceptpharma.com/static-files/f3ca739d-006e-465f-ae47-b7abb7fb09e4
  • OCA Ph3 REVERSE数据2021年底出来。这是在代偿性肝硬化患者中做的实验,终点也是FDA设置的标准纤维化改善并且NASH无恶化。这个数据可能会提供多一些数据来看FXR激动剂对纤维化的作用,说不定也从侧面证明Not all FXRs are created equal.

  • 不过从FDA之前的CRL的态度来看,OCA的有效性需要很高才能掩盖50%瘙痒的副作用,更不用提LDL升高的副作用。Intercept在JPM也说了NASH NDA resubmission会主要依靠之前REGENERATE Ph3数据。

  • 冒失的推断一下,如果今年intercept不能说服FDA,明年初resmetirom三期结果出来之后,OCANASH适应症上市估计难度非常大。(PBC的获批也可能有被撤销的风险,感兴趣的去翻翻公司2020 Q3 earnings,Ph4 cobalt trial出了些问题)

2021前瞻,完。

NASH专栏 | 非酒精性脂肪性肝炎领域2021前瞻

在整理2021年的时候,稍微往前看了一下,2022年前景更加明朗,几个重磅实验都要出结果:

1、Resemitrom 两个三期

2、Aramchol三期

3、HM15211 ph2b(就是三靶点的那个)

4、礼来Tirzepatide Ph2b(GLP/GIP)

5、TERN-201 Ph1b(VAP-1 inhibitor, BI/Pharmaxis退场之后现在已经算是first-in-class了)

6、LG Chem的LR-20056 Ph1 (VAP-1 inhibitor)

7、Metacrine的FXR+SGLT2 combo Ph2a

8、Pfizer的ACC+DGAT2 combo Ph2b

9、Terns的FXR+THRbeta Ph2a combo也要开始(第一个FXR+THRbeta combo)

希望2022年里,Resmitrom稳扎稳打,Aramchol能给点小惊喜,再来几个postive ph2b,加上VAP-1新靶点给点力,combo勇往直前,这样就终于能让整个NASH领域起飞了吧。

这篇2021展望和之前的2020年回顾都有些长,仅供大家参考。
之前立了flag的NASH current landscape,就分几次慢慢说,每个都往短小精悍了弄,争取信息更鲜明聚焦。
最后还是老话,如果上面这些信息梳理可以给在NASH领域耕耘的各位提供一些价值,那就再好不过了。
NASH专栏 | 非酒精性脂肪性肝炎领域2021前瞻
END

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