注意丨肿瘤肝转移之后，PD-1免疫治疗药物疗效下降

很多肿瘤晚期的时候会四处转移，往往也会转移到肝脏，有科学家发现，在模式生物老鼠身上的肝转移肿瘤消除了免疫疗法功效。

另有几项研究也观察到这一现象，涉及到黑色素瘤、非小细胞肺癌、尿路上皮癌、肾细胞癌等。这些肿瘤只要是发生肝转移，即使没有转移到其他部位，使用免疫治疗的效果都比较差，但是这些患者使用化疗的效果并不受肝转移的影响。

与人体的其他器官不同，肝脏是一个“免疫豁免”器官，肝脏的微环境具有高度的免疫抑制作用，也就是一些肿瘤的抗原存在肝脏但不会产生免疫反应。因此肝脏局部的转移灶可能对免疫疗法是无效的。但事实还远不是这么简单。

研究者后续的发现表明，肿瘤如果出现了肝转移，则可能会诱导对免疫疗法的全身性抵抗，也就是肝脏转移瘤对PD-1的抵抗能力，会通过某种机制传播到原发灶和其他转移灶。这真是一个我们之前从未想过的一个问题。

其实非小细胞肺癌确诊的时候，如果出现了肝部转移，则患者的无进展生存期往往比较差。总生存期也受到了相应的影响。

为了彻底弄清肝转移与免疫治疗的疗效关系，研究者使用了一种肝转移老鼠模型。先是让老鼠患上了肿瘤，然后再通过某种方式诱导了肝转移。

结果表明，如果小鼠没有发生肝转移，则它们使用PD-1药物有应答，但如果发生了肝转移，则这些小鼠对使用的PD-1药物没有应答。在肝内的皮下部位以及转移部位均发现了抗药性，也就是对PD-1的抵抗是全身性的。

研究者使用另外的肺转移模型重复了该试验，证实了对免疫疗法的全身性耐药特别依赖肝转移。在没有肝转移的情况下，原发肿瘤病灶里有大量的CD8+免疫T细胞，但如果存在肝转移，这些免疫T细胞就大量减少。

这些免疫细胞的激活不受肝转移的影响，只是肝转移会将这些免疫T细胞大量地“虹吸”过去，导致全身性的免疫T细胞数量少，类似“免疫沙漠”。

图1 肿瘤肝转移导致全身性免疫细胞死亡

当然这并不是说“虹吸”到肝脏就算了，肝转移病灶里会有大量的免疫抑制髓样细胞，这些细胞数量的升高会导致肿瘤抗原特异性T细胞的凋亡。

研究者分析非小细胞肺癌的外周血细胞，发现对免疫治疗有抗性的肝转移患者有较低的淋巴细胞，对其他肿瘤肝转移患者的原发病灶测试，发现免疫细胞的多样性降低，对肿瘤病灶的杀伤能力也下降了。

既然发现了肝转移的危害，那么怎么办呢？

研究者使用了放疗技术对肝转移灶进行放疗。在小鼠模型中发现，对肝转移灶的放疗会导致免疫抑制髓样细胞数量减少。然后CD8+T细胞在原发肿瘤病灶浸润的增加。也就是将放疗与PD-1结合，使得因肝转移对免疫疗法的抵抗消退。

这一发现的意义深远，因为PD-1与放疗被美国FDA批准用于多种肿瘤的治疗。但是没有人注意到肝转移病灶的影响这么大。这将会让很多对免疫治疗无效的患者找到一线希望。

图2 放射治疗解除对肝转移灶对免疫治疗的抑制

结合这一研究发现，对于很多使用免疫治疗的患者，如果不幸具有肝转移病灶，可以和主治医生沟通可能性。对肝部转移灶进行适度放疗，以给全身性的免疫治疗PD-1助力。而且考虑到放疗技术的成熟，这一操作在多数医院具有可执行性。

当然，癌度建议患者朋友，出现肝转移之后，不一定要等开始免疫治疗就开始放疗。因为如不能解决肝转移病灶的抑制作用，免疫治疗往往可能打折扣。

参考出处

Lindblad, K.E., Lujambio, A. Liver metastases inhibit immunotherapy efficacy. Nat Med 27, 25–27 (2021)