注意丨肿瘤肝转移之后,PD-1免疫治疗药物疗效下降

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注意丨肿瘤肝转移之后,PD-1免疫治疗药物疗效下降
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注意丨肿瘤肝转移之后,PD-1免疫治疗药物疗效下降

肿瘤的免疫治疗是一个备受关注的热点,但是很多时候患者不能产生好的疗效,医学工作者一直探索相应的原因。在顶级学术期刊《自然·医学》上的一篇报道给出了线索,如果患者出现了肝转移,那么使用免疫治疗效果就不会很好。

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一、肝脏是“免疫豁免”器官

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很多肿瘤晚期的时候会四处转移,往往也会转移到肝脏,有科学家发现,在模式生物老鼠身上的肝转移肿瘤消除了免疫疗法功效

另有几项研究也观察到这一现象,涉及到黑色素瘤、非小细胞肺癌、尿路上皮癌、肾细胞癌等。这些肿瘤只要是发生肝转移,即使没有转移到其他部位,使用免疫治疗的效果都比较差,但是这些患者使用化疗的效果并不受肝转移的影响。

与人体的其他器官不同,肝脏是一个“免疫豁免”器官,肝脏的微环境具有高度的免疫抑制作用,也就是一些肿瘤的抗原存在肝脏但不会产生免疫反应。因此肝脏局部的转移灶可能对免疫疗法是无效的。但事实还远不是这么简单。

研究者后续的发现表明,肿瘤如果出现了肝转移,则可能会诱导对免疫疗法的全身性抵抗,也就是肝脏转移瘤对PD-1的抵抗能力,会通过某种机制传播到原发灶和其他转移灶。这真是一个我们之前从未想过的一个问题。

其实非小细胞肺癌确诊的时候,如果出现了肝部转移,则患者的无进展生存期往往比较差。总生存期也受到了相应的影响。

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二、试验证据,肝转移影响了免疫治疗的效果

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为了彻底弄清肝转移与免疫治疗的疗效关系,研究者使用了一种肝转移老鼠模型。先是让老鼠患上了肿瘤,然后再通过某种方式诱导了肝转移。

结果表明,如果小鼠没有发生肝转移,则它们使用PD-1药物有应答,但如果发生了肝转移,则这些小鼠对使用的PD-1药物没有应答。在肝内的皮下部位以及转移部位均发现了抗药性,也就是对PD-1的抵抗是全身性的。

研究者使用另外的肺转移模型重复了该试验,证实了对免疫疗法的全身性耐药特别依赖肝转移。在没有肝转移的情况下,原发肿瘤病灶里有大量的CD8+免疫T细胞,但如果存在肝转移,这些免疫T细胞就大量减少

这些免疫细胞的激活不受肝转移的影响,只是肝转移会将这些免疫T细胞大量地“虹吸”过去,导致全身性的免疫T细胞数量少,类似“免疫沙漠”。

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图1 肿瘤肝转移导致全身性免疫细胞死亡

当然这并不是说“虹吸”到肝脏就算了,肝转移病灶里会有大量的免疫抑制髓样细胞,这些细胞数量的升高会导致肿瘤抗原特异性T细胞的凋亡。

研究者分析非小细胞肺癌的外周血细胞,发现对免疫治疗有抗性的肝转移患者有较低的淋巴细胞,对其他肿瘤肝转移患者的原发病灶测试,发现免疫细胞的多样性降低,对肿瘤病灶的杀伤能力也下降了。

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三、放疗,可解除肝转移灶对PD-1的抑制

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既然发现了肝转移的危害,那么怎么办呢?

研究者使用了放疗技术对肝转移灶进行放疗。在小鼠模型中发现,对肝转移灶的放疗会导致免疫抑制髓样细胞数量减少。然后CD8+T细胞在原发肿瘤病灶浸润的增加。也就是将放疗与PD-1结合,使得因肝转移对免疫疗法的抵抗消退

这一发现的意义深远,因为PD-1与放疗被美国FDA批准用于多种肿瘤的治疗。但是没有人注意到肝转移病灶的影响这么大。这将会让很多对免疫治疗无效的患者找到一线希望。

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图2 放射治疗解除对肝转移灶对免疫治疗的抑制

结合这一研究发现,对于很多使用免疫治疗的患者,如果不幸具有肝转移病灶,可以和主治医生沟通可能性。对肝部转移灶进行适度放疗,以给全身性的免疫治疗PD-1助力。而且考虑到放疗技术的成熟,这一操作在多数医院具有可执行性。

当然,癌度建议患者朋友,出现肝转移之后,不一定要等开始免疫治疗就开始放疗。因为如不能解决肝转移病灶的抑制作用,免疫治疗往往可能打折扣。

参考出处

Lindblad, K.E., Lujambio, A. Liver metastases inhibit immunotherapy efficacy. Nat Med 27, 25–27 (2021)

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