​CAR-T疗法大揭秘 | 血液瘤4年生存率44%!表现神勇的CAR-T细胞,是从哪里来的?

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中国新药研发,我要“送你一朵小红花”!

作者:上海细胞治疗集团

来源:上海细胞治疗工程技术研究中心

药时代获得授权转载。衷心感谢!

2017年8月,诺华的CAR-T治疗产品Kymriah经美国FDA批准上市,用于治疗3-25岁成人及儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)。同年10月,凯特公司旗下另一款CAR-T产品Yescarta也获批上市,用于成人复发或难治性弥漫大性B细胞淋巴瘤的治疗。

两款产品的陆续上市开启了恶性血液肿瘤免疫治疗的时代。今年12月的ASH年会,凯特公布了Yescarta®与Tecartus™(全球第三款CAR-T产品,2020年7月上市)的长期随访数据,其中,Yescarta治疗4年的总生存率达到了44%,中位生存期达到了25.8个月,CAR-T疗法的应用为患者带来了持久的缓解。

CAR-T是一种免疫细胞疗法

那么,什么是CAR-T疗法呢?CAR-T是免疫细胞疗法的一种,通过引入特异的基因片段、表达特定的表面受体,T淋巴细胞获得了可以识别体内肿瘤细胞的能力,并可以定向清除肿瘤细胞。除了CAR-T外,肿瘤的细胞疗法还有很多种,例如TIL、CIK、TCR-T、CAR-NK以及DC疫苗等等,而这些各异的免疫疗法的核心,就是免疫细胞。

​CAR-T疗法大揭秘 | 血液瘤4年生存率44%!表现神勇的CAR-T细胞,是从哪里来的?

图为CAR-T细胞疗法的采集、体外制备、回输的示意图

免疫细胞庞大的家族,包括T、B淋巴细胞、DC细胞(树突状细胞)、单核-吞噬细胞等等,不同细胞在免疫反应中担负不同的职责,由此我们也设计出了不同的免疫细胞疗法,例如:

  • T、NK细胞具有细胞毒效应,即具有清除病变、衰老细胞的能力,TCR-T、CAR-T以及CAR-NK就是在此基础上,增强了T与NK细胞识别肿瘤细胞的能力,从而诱导它们去清除体内的肿瘤组织。

  • DC细胞不能直接清除其他细胞,但却是激活T、B淋巴细胞的重要一环,并同时传递致病原的信息。DC疫苗是将肿瘤抗原负载在DC细胞上,使其诱导并激活T细胞,间接的抑制肿瘤生长。

治疗用的免疫细胞来自我们的血液

将自身的细胞作为一种药物来治疗疾病,是一种正渐渐兴起的治疗方式,但其实对于我们来说,也不是完全陌生,比如输血就可以看作一种广义上的细胞治疗。

细胞治疗首先需要有可用于治疗的细胞,它们多采自于我们身体,而且,不同类型的细胞采集部位和采集方式也有所不同。如干细胞往往出自脐带血、骨髓、牙髓、脂肪等部位,而免疫细胞则可以从血液中分离获得。

我们的血液可以分为血浆和血细胞两大部分。

血浆中除了水、各类无机离子外,还有糖、蛋白、脂质等有机大分子,起到运输营养、代谢废物、传递信息等作用。

血细胞则主要分为红细胞、白细胞以及血小板。其中,白细胞也就是我们通常认为的免疫细胞,它们在显微镜下往往呈无色,与含血红蛋白的红细胞相区分,被命名为白细胞。免疫治疗所用的免疫细胞就是白细胞中的淋巴细胞和单核细胞,它们也被统称为外周血单个核细胞(PBMC)。

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图为PBMC示意图

可以看到它包括了白细胞中淋巴细胞和单核细胞;其中,淋巴细胞包括了T、B、NK细胞,单核细胞则可诱导分化为DC细胞。这些细胞基本囊括了前面所介绍的免疫治疗所需的几大类细胞。

机采可以直接采集血液中的免疫细胞

如何从血液中采集到我们需要的PBMC细胞呢?

传统上,手工采血仍是一种简单快捷的方式。手工采血即是我们常见的采血——由医务人员直接由静脉采集一定量的外周血。

而近些年,这种手工采集的方式正逐渐被血细胞分离机采集所取代。血细胞分离机可以通过不同血细胞大小、密度、粘度等性质,从流经过的血液中分离出某一种或几种的细胞,而其他成分则可以重新回输到采集者体内。

为什么有些血液采集时还要用到机采呢?

从整体环境来看,随着治疗方式进入到细胞的领域,对细胞采集的需求正变得普及,对细胞种类、数量的要求也在增加。而传统的人工采血所收集的是“全血”,即包含了几乎所有血液成分,但含量有限,还需要进一步的分离与培养;相对的,机采可以针对性的采集某一类细胞,得到的细胞纯度更高,而且一定程度避免了血液的浪费。

除此之外,一些研究证明,与手工采集的血液相比,血细胞分离机采集的成分细胞在纯度、细胞群和细胞活性的保存上要优于从全血中分离,可以随后的应用提供稳定和优质的细胞源。

​CAR-T疗法大揭秘 | 血液瘤4年生存率44%!表现神勇的CAR-T细胞,是从哪里来的?

同体积的全血(1)与成分血(2)白细胞产量比对,可以看到机采的成分血白细胞量要多于全血采集;

​CAR-T疗法大揭秘 | 血液瘤4年生存率44%!表现神勇的CAR-T细胞,是从哪里来的?

全血(WB)与成分血T淋巴细胞(LRSC)分泌功能和不同亚群比对,可以看到成分血淋巴细胞分泌细胞因子能力要高于全血。

除了采集免疫治疗中需要的PBMC细胞,机采血细胞分离技术也被应用在临床很多血液有关的治疗中,例如某些血液成分的采集、去除和血浆置换,在血液疾病、代谢疾病、自身免疫性疾病乃至恶性肿瘤的治疗中发挥着重要作用。

所以,如果某一天听到机器可以采血,不要觉得惊讶,它已经是我们疾病治疗团队中优秀的一员。

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END
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两款产品的陆续上市开启了恶性血液肿瘤免疫治疗的时代。今年12月的ASH年会,凯特公布了Yescarta®与Tecartus™(全球第三款CAR-T产品,2020年7月上市)的长期随访数据,其中,Yescarta治疗4年的总生存率达到了44%,中位生存期达到了25.8个月,CAR-T疗法的应用为患者带来了持久的缓解。

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图为CAR-T细胞疗法的采集、体外制备、回输的示意图

免疫细胞庞大的家族,包括T、B淋巴细胞、DC细胞(树突状细胞)、单核-吞噬细胞等等,不同细胞在免疫反应中担负不同的职责,由此我们也设计出了不同的免疫细胞疗法,例如:

  • T、NK细胞具有细胞毒效应,即具有清除病变、衰老细胞的能力,TCR-T、CAR-T以及CAR-NK就是在此基础上,增强了T与NK细胞识别肿瘤细胞的能力,从而诱导它们去清除体内的肿瘤组织。

  • DC细胞不能直接清除其他细胞,但却是激活T、B淋巴细胞的重要一环,并同时传递致病原的信息。DC疫苗是将肿瘤抗原负载在DC细胞上,使其诱导并激活T细胞,间接的抑制肿瘤生长。

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细胞治疗首先需要有可用于治疗的细胞,它们多采自于我们身体,而且,不同类型的细胞采集部位和采集方式也有所不同。如干细胞往往出自脐带血、骨髓、牙髓、脂肪等部位,而免疫细胞则可以从血液中分离获得。

我们的血液可以分为血浆和血细胞两大部分。

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血细胞则主要分为红细胞、白细胞以及血小板。其中,白细胞也就是我们通常认为的免疫细胞,它们在显微镜下往往呈无色,与含血红蛋白的红细胞相区分,被命名为白细胞。免疫治疗所用的免疫细胞就是白细胞中的淋巴细胞和单核细胞,它们也被统称为外周血单个核细胞(PBMC)。

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全血(WB)与成分血T淋巴细胞(LRSC)分泌功能和不同亚群比对,可以看到成分血淋巴细胞分泌细胞因子能力要高于全血。

除了采集免疫治疗中需要的PBMC细胞,机采血细胞分离技术也被应用在临床很多血液有关的治疗中,例如某些血液成分的采集、去除和血浆置换,在血液疾病、代谢疾病、自身免疫性疾病乃至恶性肿瘤的治疗中发挥着重要作用。

所以,如果某一天听到机器可以采血,不要觉得惊讶,它已经是我们疾病治疗团队中优秀的一员。

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