近十几年来恶性肿瘤的发病率和死亡率呈上升趋势，已成为全球第二大死因。2021年2月，世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布了2020年全球最新癌症负担数据。去年全球男性新发癌症1007万例，肺癌位列首位，前10种癌症占男性新发癌症总数的近70%；去年全球女性新发癌症923万例，占总数的48%，其中乳腺癌新发226万例，远超女性其他癌症类型。前10种癌症占女性新发癌症数的71%。报告还显示，中国新发癌症人数及癌症死亡人数均位居全球第一。
从市场格局来看，罗氏（Roche）、诺华（Novartis）和赛尔金（Celgene）等主要巨头占据了肿瘤领域近70%的市场份额。抗肿瘤药物市场集中在北美地区，与欧洲一起占据60%以上的市场份额。由于癌症死亡率高和有效药物供应不足，亚洲和非洲经济体拥有庞大的增长机会。中国和日本药企以超过60%的地区份额主导着亚洲市场。
根据Cortellis数据库，截至8月31日，全球共有9680个在研药物，涉及4937家公司。其中已上市362个，处于临床一期、二期、三期阶段的药物1748、1244、156个（图1）。
抗肿瘤药物市场可以根据肿瘤类型进行细分，血癌由于治疗费用高，所占份额最高。抗肿瘤药物可用于不同的治疗方法，即手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗。其他方法，如输血和干细胞移植，也适用于特定类型的肿瘤/癌症。由于副作用较小，免疫治疗和靶向治疗技术展现出巨大的发展前景（图2）。
除了广为熟知的外科麻醉手术外，冷冻手术、激光治疗、热疗、光动力疗法等也是常见的不涉及手术刀切割的治疗方式。
该治疗原理是，射线会通过破坏DNA来杀死癌细胞或减缓其生长。一般放射治疗不会立即杀死癌细胞，而是经过数天或数周治疗让癌细胞DNA受损并相继死亡。放射治疗有两种主要类型——外照射和内照射。近几年兴起了一种新型放射性药物，由放射性分子、靶向分子和连接两者的连接子组成，可直接并专门针对癌细胞进行放射治疗。在过去几年中，全球新型放射性药物的研究和临床试验数量呈爆炸式增长。研究表明，在细胞水平上靶向放射治疗有望降低治疗的副作用风险，同时能杀死全身微小的癌细胞沉积物(图3)。 图3. 放射性药物结构
来源：national cancer institute
值得注意的是，一旦放射性药物黏附在癌细胞上，放射性化合物就会自然分解，其衰变释放的能量会破坏附近细胞的DNA，而癌细胞对辐射诱导的DNA损伤恰好特别敏感，这使得放射性药物杀灭癌细胞成为可能。数据显示，放射性化合物产生的能量可以穿透与其结合的细胞以及该细胞周围的10~30个细胞。2018年，FDA批准了Lu 177-dotatate (Lutathera)用于治疗癌性神经内分泌肿瘤(NETs)，实践表明该药在减缓NET增长方面比之前的药物效果都更显著。目前，全球科研人员正在积极开发针对黑色素瘤、肺癌、结直肠癌、前列腺癌等多种癌症的放射性药物，据QYResearch报告，2019年全球核药物治疗市场规模达到了67亿元，预计2026年将达到161亿元，年复合增长率(CAGR)为13.8%。
化疗的作用是阻止或减缓癌细胞的生长，已用于治疗多种类型的癌症。当化疗与其他疗法联用时，能发挥以下功能： 2.杀灭手术或放射治疗后可能残留的癌细胞（辅助化疗）； 但化疗也有不少副作用，它不仅会杀死快速生长的癌细胞，更会杀死或减缓快速生长和分裂的健康细胞生长，比如损伤口腔、肠道及生发相关的细胞，导致口腔溃疡、恶心和脱发等，还会引发过度疲劳。 化疗通常时将一根细针放置在患者手或下臂静脉中。除了静脉注射外，还有肌肉注射、皮下注射、鞘内注射、腹腔注射、动脉注射以及口服（药丸、胶囊、液体制剂）等治疗手段。
近年来，免疫疗法已成为癌症研究最热门的领域之一，能从根本上改变诸多患者的疾病治疗方式，让肿瘤患者看到治愈的希望。常见的几种免疫疗法类型如下： 1. 免疫检查点抑制剂，即阻断免疫检查点的药物。这些检查点是免疫系统的正常组成部分，可以防止免疫反应过于强烈。药物通过阻断它们，可以让免疫细胞对癌症做出更强烈的反应。常见的免疫检查点抑制剂药物能作用于CTLA-4、PD-1等检查点蛋白，或作用于肿瘤细胞上的PD-L1，阻断发送“关闭”信号，从而使T细胞能杀死癌细胞（图4）。 图4.免疫检查点抑制剂原理示意
来源：national cancer institute
2. T细胞转移疗法，也可称为过继细胞疗法、过继免疫疗法或免疫细胞疗法，是能增强 T 细胞抗癌能力的疗法。在该疗法中，免疫细胞是从患者肿瘤中提取的，最终回静脉回输到患者体内(图5)。 图5.T细胞转移法示意
来源：national cancer institute
3.单克隆抗体或治疗性抗体疗法，是在实验室中创建免疫系统蛋白质，旨在与癌细胞上的特定目标结合。部分单克隆抗体会标记癌细胞，以便癌细胞能更好地被免疫系统发现并摧毁。典型例子是利妥昔单抗与 B 细胞和某些癌细胞上的 CD20蛋白相结合，导致免疫系统杀死癌症。也有单抗能使 T 细胞靠近癌细胞，帮助免疫细胞杀死癌细胞。代表性药物是 blinatumomab(Blincyto®)，能同时与 CD19（存在于白血病细胞表面的蛋白）和 CD3（T 细胞表面的蛋白）结合，该过程有助于 T 细胞足够接近白血病细胞，从做出反应并杀死癌细胞(图6)。 图6.单抗治疗肿瘤示意
来源：national cancer institute
靶向治疗包括两类药物，除了免疫治疗中的单克隆抗体外，还有小分子药物。其中分子靶向药物治疗已成为当前肿瘤治疗的研究热点，具有靶向性、高特异性、不易耐药、疗效显著且副作用小等诸多优点。但受限于研究水平，不是任何肿瘤都能采取靶向治疗，患者必须通过基因检测确定肿瘤组织是否存在合适的靶点，市场上主要有两种检测方案：一是仅检测指导靶向治疗的基因突变；二是同时全面检测几十到上百个癌症相关的基因突变。以肝癌靶向治疗为例，目前用于肝癌治疗的分子靶向药物主要分为一线药物（如索拉非尼、仑伐替尼）与二线药物（如瑞格非尼、卡博替尼、雷莫芦单抗及免疫检查点靶向抑制药物）等（图7）。 图7.靶向治疗中的靶点及抗体药物
来源：national cancer institute
激素疗法通过阻断促进癌症生长的激素作用来达到治疗癌症的效果，常用于乳腺、妇科和前列腺癌症的治疗。激素类抗肿瘤药的作用机制通常认为是通过特异性与激素受体结合而发挥作用的。激素受体均为胞浆蛋白和核蛋白，它们与激素的结合具有高度亲和力和特异性，内源性或外源性类固醇激素穿透细胞膜进入细胞内后，与特异性受体结合，形成激素受体复合物，并被活化进入细胞核内，活化的激素受体复合物与染色质的特殊受体结合，与核内各种成分发生作用，经过一系列酶反应，引起DNA的复制与细胞分裂，从而影响细胞的生理功能。 以前列腺癌为例，有大型研究证实基因检测能正确预测复发性前列腺癌扩散（转移）到身体其他部位的可能性。若患者PSA（前列腺特异抗原）水平在手术切除整个前列腺后开始上升，表明癌症已经复发。复发后的前列腺癌标准治疗方法是放射治疗、单独或联合激素治疗。由于激素治疗副作用多，不少患者较排斥激素疗法。利用基因检测或新型生物标志物，能帮助医生更好筛选出必须增加激素治疗侵袭性癌症的患者。美国加州大学旧金山分校开发出有别于PSA的新型基因生物标志物测试，名为Decipher（图8），用于判断复发性前列腺癌患者除放疗外是否应接受激素治疗。 图8. Decipher分数评级
来源：national cancer institute
干细胞移植用于治疗被高剂量化疗或放射性疗法破坏人体内造血干细胞的患者，以恢复造血干细胞功能（图9）。所以干细胞移植通常不能直接对抗癌症，但是能辅助病人接受高剂量的放射疗法、化疗或两者兼而有之的治疗手段。用于移植的造血干细胞可以来自骨髓、血流或脐带，分为自体移植、同种异体以及同基因移植（干细胞来自同卵双胞胎）。
图9. 干细胞移植示意
来源：national cancer institute
据了解，如果采取科学的治疗手段，现在所有癌症有1/3是可以预防，1/3是能够治愈，另外1/3不能治愈的患者大多能减轻痛苦，延长生命。相信随着科学技术的飞速发展，未来不仅有更多肿瘤患者得到治愈，肿瘤防治重心也会不断前置，更多肿瘤将能被及早筛查、诊断，肿瘤发病率也会不断降低。 1.http://www.360doc.com/content/12/0121/07/4310958_978105061.shtml 2.https://baijiahao.baidu.com/s?id=1700997571044439460&wfr=spider&for=pc 3.https://www.grandviewresearch.com/industry-analysis/anti-tumor-drugs-market 4.https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/drugs/cancer-type 5.https://www.marketwatch.com/press-release/global-anti-tumor-drug-market-2020—latest-trend-growth-by-new-techniques-strategies-and-forecast-to-2026-2021-04-05
注：原标题《全球肿瘤治疗技术进展》
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