FDA批准第63个小分子激酶抑制剂特泊替尼(tepotinib)上市,用于MET跳突非小细胞肺癌

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FDA批准第63个小分子激酶抑制剂特泊替尼(tepotinib)上市,用于MET跳突非小细胞肺癌

2021年02月03日,德国默克(Merck KGaA)旗下EMD Serono宣布,美国FDA已加速批准口服MET抑制剂特泊替尼(tepotinib,EMD 1214063,Tepmetko)上市,用于治疗携带MET外显子14(METex14)跳跃变异的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。

特泊替尼(tepotinib)是全球上市的第一款MET抑制剂于2020年3月由日本厚生劳动省首先批准上市FDA批准的第二款MET抑制(第一款为卡马替尼)同时是FAD批准的第63个小分子激酶抑制剂也是FDA在2021年批准的第1个小分子激酶抑制剂。

这一批准基于一项有152名携带METex14跳跃变异的晚期或转移性NSCLC患者参与VISION 2期临床试验,验结果显示:替波替尼(tepotinib)在初治和经治患者中的总缓解率均达到43%。初治和经治患者的中位缓解持续时间(DOR)分别为10.8个月(95% CI,6.9-NE)和11.1个月(95% CI,9.5-18.5)。67%的初治患者和75%的经治患者的缓解持续时间为6个月以上,30%的初治患者和50%的经治患者的缓解持续时间为9个月以上。
特泊替尼(tepotinib)是默克内部发现的一种口服MET激酶抑制剂,可强效、高度选择性抑制由MET(基因)改变——包括MET第14号外显子跳跃突变、MET扩增或MET蛋白过表达引起的致癌信号,具有改善携带这些特定MET改变的侵袭性肿瘤患者治疗预后的潜力。除了NSCLC之外,默克也正在积极评估特泊替尼(tepotinib)联合新疗法治疗其他肿瘤适应症。
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MET14 号外显子跳跃突变与肿瘤

c-MET属于酪氨酸激酶受体超家族成员。HGF 是目前发现的 c-MET 的唯一配体,主要表达于间质细胞,也可表达于肿瘤细胞,通过自分泌机制发挥作用。HGF的结合导致细胞内激酶域中酪氨酸残基的c-MET二聚化和反磷酸化,并使MET结合域内酪氨酸残基进一步磷酸化。这种自磷酸化会导致信号传导效应因子的募集,进而激活下游信号通路,如Ras/Raf/MEK/MAPK等途径。
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c-MET信号通路

c-MET 通路异常激活主要包括 MET 14 号外显子跳跃突变、MET 扩增和 MET 蛋白过表达 3 种类型。而MET 14 号外显子跳跃突变是 NSCLC 的一项独立的预后不良指标,并且是 NSCLC 的一项独立致癌因素。

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MET 14 号外显子周围剪接位点的突变类型(上游端(c.2888)突变主要影响剪接受体位点,下游端(c.3088)突变影响剪接供体位点

  • 2014 年美国癌症基因研究组(The Cancer Genome Atlas,TCGA)通过对 230 例肺腺癌的 mRNA 和 DNA 高通量测序结果进行序列比对分析,发现约 4% 的肺腺癌存在 MET 14 号外显子跳跃突变(MET exon14 skipping mutation)。
  • 之后发现, NSCLC 中MET 14 号外显子的剪接位点突变率为 3%~4%,肺肉瘤样癌(pulmonary sarcomatoid carcinoma,PSC)中突变率更是高达 4.9%~31.8%。另外其他癌症类型如胃癌(7.1%),结直肠癌(0-9.3%),脑胶质瘤(0.4%)都发现了MET基因的14号外显子跳跃式突变。
  • 而在接受EGFR-TKI治疗发生耐药性的患者中,大约有50%是T790M突变的,另有约20%的患者为c-MET扩增。这些发现,使得c-MET成为了研究人员开发癌症(尤其是非小细胞肺癌)靶向药物的热门靶点之一。

MET14 号外显子跳跃突变激活机制——减少降解,增加MET蛋白稳定性

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MET 14 号外显子跳跃突变的发生机制示意图

  • MET 14 号外显子编码的近膜结构域是 MET 的关键负性调控区,包含一段半胱天冬酶裂解序列(ESVD1002)和一个E3 泛素连接酶 c-CbI 酪氨酸结合位点Y1003。
  • MET 14 号外显子两侧剪接供体及受体位点的突变都可能导致 MET 基因转录后前 mRNA 的剪接过程中 14 号外显子随其两端的内含子一同被剪接,从而产生缺少 MET 14 号外显子的成熟 mRNA,通过核糖体翻译产生缺少近膜结构域的 47 个氨基酸序列的 c-MET 蛋白,即Y1003 和 c-Cbl 结合位点缺失的截短型 MET 受体,也即MET 14 号外显子跳跃突变
  • 而该突变使得 c-Cbl 无法结合 c-MET 蛋白,将导致 c-MET 蛋白的泛素化和蛋白降解受限,增加 c-MET 蛋白的稳定性,引起 MET 下游信号的持续激活,最终成为致癌因子,导致肿瘤发生。

其他MET抑制剂

2020年,MET抑制剂迎来爆发,为坚持下来的企业带来希望。日本和美国先后批准2个MET抑制剂上市,均用于治疗携带MET 14号外显子跳跃突变的非小细胞肺癌
  • 2020年3月25日,日本厚生劳动省(MHLW)批准全球首个MET抑制剂Tepotinib上市,来自德国默克公司。

  • 2020年5月6日,美国FDA加速批准诺华制药研发的MET抑制剂Capmatinib(卡马替尼)上市。

  • 2020年5月29日,和黄中国医药科技有限公司宣布,中国国家药品监督管理局(NMPA)已受理其研发的MET抑制剂沃利替尼(savolitinib,HMPL-504,AZD-6094)的新药上市申请,用于治疗MET外显子14跳变的非小细胞肺癌(NSCLC)。这是国内首个申报上市的MET抑制剂,也是沃利替尼(savolitinib)的全球首个新药上市申请。

中国制药企业对MET的未来看好,超过13个中国公司研发的MET抑制剂正处于临床研发阶段:

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来源:医药观澜

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