蛋白靶向降解:除了PROTAC,还有LYTAC、AUTAC和ATTEC

蛋白靶向降解:除了PROTAC,还有LYTAC、AUTAC和ATTEC

 

谈到蛋白靶向降解技术,PROTAC无疑是近几年来当之无愧的“当红炸子鸡”。PROTAC可以有效地降解对于传统小分子制剂来说“无可成药”的靶点,大大地拓展了肿瘤和其它难治性疾病疗法的前景。但同时需要注意,PROTAC技术亦非万能灵药,它的应用也存在着诸多的限制性因素。除了PROTAC技术外,还有众多的蛋白降解技术问世。2019年以来,LYTACAUTAC、ATTEC等三项技术先后诞生,与PROTAC相比,它们略显稚嫩,但假以时日,或许会在创新药领域打出一片属于自己的天地。
蛋白靶向降解:除了PROTAC,还有LYTAC、AUTAC和ATTEC
LYTAC

(lysosome-targeting chimaera)

 

LYTAC技术的特色是其可以靶向降解定位于细胞膜外或者细胞膜上的蛋白。

 

2020年6月29日,Nature杂志在线发表了斯坦福大学Howard Hughes Medical Institute的Carolyn R.Bertozzi教授课题组一篇名为《Lysosome-targeting chimaeras fordegradation of extracellular proteins》的研究论文,提出了一种蛋白靶向降解技术LYTACs。

 

蛋白靶向降解:除了PROTAC,还有LYTAC、AUTAC和ATTEC

 

LYTAC技术利用溶酶体途径实现蛋白的靶向降解。与泛素化蛋白降解系统类似,溶酶体途径也是细胞内回收蛋白的重要方式。CI-M6PR是一个多结构域跨膜糖蛋白,主要定位于细胞膜上和高尔基体膜上,它介导了溶酶体酶的分选和转运过程。例如,新合成的溶酶体水解酶会被6磷酸甘露糖(M6P)残基修饰,修饰后的M6P残基会被CI-M6PR识别并转运至溶酶体。除了溶酶体酶外,CI-M6PR还能够介导其它被M6P修饰的蛋白转运至溶酶体降解的过程。由于CI-M6PR在细胞膜上大量分布,那么我们有理由相信,如果设计一个分子将CI-M6PR与靶蛋白连接到一起,那么CI-M6PR可能会将靶蛋白转运至溶酶体中并降解。根据上述原理,研究人员设计了如下模式的LYTAC分子:

 

蛋白靶向降解:除了PROTAC,还有LYTAC、AUTAC和ATTEC

LYTAC分子一端为特异性结合靶蛋白的抗体或小分子,另一端为连接着多个M6P基团的长链。当抗体或小分子与细胞膜外或细胞膜上的靶蛋白结合后,M6P基团会被CI-M6PR识别,CI-M6PR会将自身结合的蛋白转运至溶酶体进而完成蛋白的降解过程。

 

蛋白靶向降解:除了PROTAC,还有LYTAC、AUTAC和ATTEC

该研究对EGFRPD-L1、CD71等细胞膜表面的热门靶点进行了验证。结果显示,经过合理设计的LYTAC分子能够迅速降解上述膜蛋白。

 

蛋白靶向降解:除了PROTAC,还有LYTAC、AUTAC和ATTEC

AUTAC

(autophagy-targeting chimera)

 

本小节的AUTAC与下一小节中将要介绍的ATTEC技术均为基于细胞自噬途径开发的靶向降解技术。

 

自噬本是细胞为了应对能量或营养物质短缺而产生的一种应激反应。当细胞处于饥饿环境或受到损伤时,损伤的细胞器碎片、错误折叠的蛋白质等物质会被包裹在自噬体(autophagosome)中进入自噬途径。在自噬的最后阶段,自噬体会与溶酶体融合,自噬体的内容物也会随之被溶酶体内的各种酶类降解为氨基酸等基础分子。由于自噬途径在多种生理和病理条件下的重要功能,目前已有多种靶向自噬途径的药物处在研发当中,但这些药物通常缺乏选择性。

 

很长一段时间以来,细胞自噬被认为是一个缺乏选择性的过程。但近年来的研究表明,除了无选择性的自噬以外,同样存在一种选择性的自噬过程。与具备高度选择性的泛素化-蛋白酶体降解途径类似,选择性自噬同样需要对靶标事先进行泛素化标记(此处需要注意,泛素化-蛋白酶体途径的泛素化修饰为K48位点连接的多泛素化修饰,而自噬过程需要的泛素化修饰则是通过K63位点相连接)。K63泛素化修饰是一种自噬途径的“eat-me”的信号,该修饰会被自噬受体(autophagy receptor)识别,而自噬受体则通过其LC3-interactingregion与自噬体膜上的LC3蛋白相连接,从而将靶标转运至自噬体中并完成后续降解过程(注意下图中自噬体上的蓝色小颗粒,即为LC3)。与依赖泛素化-蛋白酶体途径的PROTAC技术相比,自噬体途径的优势不言而喻:自噬体能够降解大规模聚积的变性蛋白(这在很多神经退行性疾病中常常见到),甚至能够清除整个受损伤的细胞器(只要自噬体装得下),而PROTAC则只能降解那些在细胞质基质中“可溶”的蛋白。

 

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下图展示了线粒体在损伤之后是如何被泛素化标记并被引导至自噬体中。
 
蛋白靶向降解:除了PROTAC,还有LYTAC、AUTAC和ATTEC
OK,让我们重新回到AUTAC这个技术上面来。2019年,日本东北大学的Hirokazu Arimoto研究团队在Molecular Cell杂志上率先报道了这一技术:
 
蛋白靶向降解:除了PROTAC,还有LYTAC、AUTAC和ATTEC
AUTAC技术的提出受到了antibacterial autophagy过程的启发。在真核细胞受到链球菌入侵后,链球菌蛋白会被K63泛素化修饰并随后进入自噬降解途径。而Hirokazu Arimoto课题组既往的研究表明,链球菌表面的S-guanylation修饰是K63泛素化修饰的前置步骤,因此S-guanylation修饰很有可能是一种特异性的自噬信号。该研究团队接下来设计了一系列靶向MetAP2、FKBP12、BET、TSPO等蛋白的AUTAC分子:这些分子的一端可以特异性识别靶蛋白,另一端为模拟S-guanylation修饰的基团,如下图所示:
 
蛋白靶向降解:除了PROTAC,还有LYTAC、AUTAC和ATTEC
实验结果表明,AUTAC分子可以成功降解靶蛋白。
 
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除了靶向降解单个蛋白,该研究团队还测试了AUTAC分子对线粒体的降解能力。该实验使用的AUTAC4分子的靶标是定位于线粒体表面的蛋白TSPO(mitochondrial translocator protein)。数据表明,AUTAC4分子可以成功引起线粒体的K63泛素化修饰和降解。
 
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ATTEC

(autophagosome-tethering compound)

 

第三项技术ATTEC由复旦大学生科院鲁伯埙教授于2019年首次发表在Nature杂志上。在这项研究中,鲁伯埙教授在细胞水平和亨廷顿病(HD)动物模型上对ATTEC的疗效进行了验证。与AUTAC类似,本小节所介绍的ATTEC技术同样基于细胞自噬途径开发,但二者分子类型有所不同。AUTAC分子采用的是类似PROTAC的“两端靶向小分子+中间linker”的模式,而ATTEC分子则采用了“分子胶”的原理,不需要linker的介入。

 

蛋白靶向降解:除了PROTAC,还有LYTAC、AUTAC和ATTEC
亨廷顿病(HD)为遗传性进行性神经变性疾病,以异常的自主运动、认知功能障碍和精神疾病为临床特征,中老年发病,发病后10-15年死亡。目前神经科学的研究基本已经证明HTT基因突变是HD的主要病因。HTT基因的1号外显子区域有一段CAG重复序列(密码子CAG对应的氨基酸是谷氨酰胺,缩写为Q,因此这一段DNA序列对应的氨基酸序列被称为polyQ)。正常人群中这一重复序列的长度为6~35个重复,但如果这段序列发生扩增(超过36个重复序列),过长的polyQ会导致HTT蛋白溶解度降低并在细胞内聚集,进而导致出现HD相关的症状。
 
蛋白靶向降解:除了PROTAC,还有LYTAC、AUTAC和ATTEC
鲁伯埙教授的这项研究旨在寻找一种能够利用自噬途径来降解细胞内聚积的HTT突变蛋白。我们在上一小节对自噬途径的介绍中提到,LC3是位于自噬体膜表面的一种蛋白,因此一个较为直接的思路就是找到这样一种小分子,它能够以一种“分子胶”的方式将LC3蛋白与靶蛋白连接在一起。研究人员采用了高通量筛选的方法,成功从一个由3375个小分子化合物组成的库中筛选到了2个小分子(下图左侧2个小分子),它们既能与LC3结合,又能与突变的HTT蛋白结合,但不与野生型HTT蛋白结合;在对这两个小分子的构型进行合理优化后,研究人员又成功合成了2个新的小分子AN1和AN2(下图右侧2个小分子):
 
蛋白靶向降解:除了PROTAC,还有LYTAC、AUTAC和ATTEC

细胞水平的实验表明,上述小分子能够有效地降解突变型HTT蛋白,而对野生型HTT蛋白的水平没有影响。

 

蛋白靶向降解:除了PROTAC,还有LYTAC、AUTAC和ATTEC
 
在亨廷顿病的果蝇和小鼠模型中也能观察到上述小分子对果蝇或小鼠的survival以及行为学特征的改善。
 
蛋白靶向降解:除了PROTAC,还有LYTAC、AUTAC和ATTEC
本文介绍的三种技术中有两种是通过自噬途径来完成蛋白降解的。与PROTAC等依赖泛素化-蛋白酶体途径的技术相比,AUTAC、ATTEC等基于自噬通路的途径能够降解不可溶的蛋白多聚体,未来有希望在神经退行性疾病的治疗上得到广泛应用。
小结

 

最后,作为总结,让我们再来回顾一下PROTAC与本文中介绍的LYTAC、AUTAC、ATTEC等三种技术的优势与不足:

 

蛋白靶向降解:除了PROTAC,还有LYTAC、AUTAC和ATTEC

 
 

参考文献

1、Li Z, Wang C, Wang Z, et al. Allele-selective lowering ofmutant HTT protein by HTT–LC3 linker compounds[J]. Nature, 2019, 575(7781):203-209.
2、Takahashi D, Moriyama J, Nakamura T, et al. AUTACs:cargo-specific degraders using selective autophagy[J]. Molecular cell, 2019,76(5): 797-810. e10.

3、Djajadikerta A, Keshri S, Pavel M, et al. Autophagy induction as a therapeutic strategy for neurodegenerative diseases[J]. Journal of Molecular Biology, 2020, 432(8): 2799-2821.

4、Li Z, Zhu C, Ding Y, et al. ATTEC: a potential new approach to target proteinopathies[J]. Autophagy, 2020, 16(1): 185-187.

5、Ding Y, Fei Y, Lu B. Emerging New Concepts of Degrader Technologies[J]. Trends in Pharmacological Sciences, 2020.

6、Dikic I, Elazar Z. Mechanism and medical implications of mammalian autophagy[J]. Nature reviews Molecular cell biology, 2018, 19(6):349-364.

7、Bates G P, Dorsey R, Gusella J F, et al. Huntington disease[J]. Nature reviews Disease primers, 2015, 1(1): 1-21.

 

– END –
 

免责声明

内容仅供感兴趣的个人谨慎参考,非商用,非医用、非投资用。版权归作者。衷心感谢!

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谈到蛋白靶向降解技术,PROTAC无疑是近几年来当之无愧的“当红炸子鸡”。PROTAC可以有效地降解对于传统小分子制剂来说“无可成药”的靶点,大大地拓展了肿瘤和其它难治性疾病疗法的前景。但同时需要注意,PROTAC技术亦非万能灵药,它的应用也存在着诸多的限制性因素。除了PROTAC技术外,还有众多的蛋白降解技术问世。2019年以来,LYTACAUTAC、ATTEC等三项技术先后诞生,与PROTAC相比,它们略显稚嫩,但假以时日,或许会在创新药领域打出一片属于自己的天地。
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LYTAC

(lysosome-targeting chimaera)

 

LYTAC技术的特色是其可以靶向降解定位于细胞膜外或者细胞膜上的蛋白。

 

2020年6月29日,Nature杂志在线发表了斯坦福大学Howard Hughes Medical Institute的Carolyn R.Bertozzi教授课题组一篇名为《Lysosome-targeting chimaeras fordegradation of extracellular proteins》的研究论文,提出了一种蛋白靶向降解技术LYTACs。

 

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LYTAC技术利用溶酶体途径实现蛋白的靶向降解。与泛素化蛋白降解系统类似,溶酶体途径也是细胞内回收蛋白的重要方式。CI-M6PR是一个多结构域跨膜糖蛋白,主要定位于细胞膜上和高尔基体膜上,它介导了溶酶体酶的分选和转运过程。例如,新合成的溶酶体水解酶会被6磷酸甘露糖(M6P)残基修饰,修饰后的M6P残基会被CI-M6PR识别并转运至溶酶体。除了溶酶体酶外,CI-M6PR还能够介导其它被M6P修饰的蛋白转运至溶酶体降解的过程。由于CI-M6PR在细胞膜上大量分布,那么我们有理由相信,如果设计一个分子将CI-M6PR与靶蛋白连接到一起,那么CI-M6PR可能会将靶蛋白转运至溶酶体中并降解。根据上述原理,研究人员设计了如下模式的LYTAC分子:

 

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LYTAC分子一端为特异性结合靶蛋白的抗体或小分子,另一端为连接着多个M6P基团的长链。当抗体或小分子与细胞膜外或细胞膜上的靶蛋白结合后,M6P基团会被CI-M6PR识别,CI-M6PR会将自身结合的蛋白转运至溶酶体进而完成蛋白的降解过程。

 

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该研究对EGFRPD-L1、CD71等细胞膜表面的热门靶点进行了验证。结果显示,经过合理设计的LYTAC分子能够迅速降解上述膜蛋白。

 

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AUTAC

(autophagy-targeting chimera)

 

本小节的AUTAC与下一小节中将要介绍的ATTEC技术均为基于细胞自噬途径开发的靶向降解技术。

 

自噬本是细胞为了应对能量或营养物质短缺而产生的一种应激反应。当细胞处于饥饿环境或受到损伤时,损伤的细胞器碎片、错误折叠的蛋白质等物质会被包裹在自噬体(autophagosome)中进入自噬途径。在自噬的最后阶段,自噬体会与溶酶体融合,自噬体的内容物也会随之被溶酶体内的各种酶类降解为氨基酸等基础分子。由于自噬途径在多种生理和病理条件下的重要功能,目前已有多种靶向自噬途径的药物处在研发当中,但这些药物通常缺乏选择性。

 

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OK,让我们重新回到AUTAC这个技术上面来。2019年,日本东北大学的Hirokazu Arimoto研究团队在Molecular Cell杂志上率先报道了这一技术:
 
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AUTAC技术的提出受到了antibacterial autophagy过程的启发。在真核细胞受到链球菌入侵后,链球菌蛋白会被K63泛素化修饰并随后进入自噬降解途径。而Hirokazu Arimoto课题组既往的研究表明,链球菌表面的S-guanylation修饰是K63泛素化修饰的前置步骤,因此S-guanylation修饰很有可能是一种特异性的自噬信号。该研究团队接下来设计了一系列靶向MetAP2、FKBP12、BET、TSPO等蛋白的AUTAC分子:这些分子的一端可以特异性识别靶蛋白,另一端为模拟S-guanylation修饰的基团,如下图所示:
 
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实验结果表明,AUTAC分子可以成功降解靶蛋白。
 
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除了靶向降解单个蛋白,该研究团队还测试了AUTAC分子对线粒体的降解能力。该实验使用的AUTAC4分子的靶标是定位于线粒体表面的蛋白TSPO(mitochondrial translocator protein)。数据表明,AUTAC4分子可以成功引起线粒体的K63泛素化修饰和降解。
 
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ATTEC

(autophagosome-tethering compound)

 

第三项技术ATTEC由复旦大学生科院鲁伯埙教授于2019年首次发表在Nature杂志上。在这项研究中,鲁伯埙教授在细胞水平和亨廷顿病(HD)动物模型上对ATTEC的疗效进行了验证。与AUTAC类似,本小节所介绍的ATTEC技术同样基于细胞自噬途径开发,但二者分子类型有所不同。AUTAC分子采用的是类似PROTAC的“两端靶向小分子+中间linker”的模式,而ATTEC分子则采用了“分子胶”的原理,不需要linker的介入。

 

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亨廷顿病(HD)为遗传性进行性神经变性疾病,以异常的自主运动、认知功能障碍和精神疾病为临床特征,中老年发病,发病后10-15年死亡。目前神经科学的研究基本已经证明HTT基因突变是HD的主要病因。HTT基因的1号外显子区域有一段CAG重复序列(密码子CAG对应的氨基酸是谷氨酰胺,缩写为Q,因此这一段DNA序列对应的氨基酸序列被称为polyQ)。正常人群中这一重复序列的长度为6~35个重复,但如果这段序列发生扩增(超过36个重复序列),过长的polyQ会导致HTT蛋白溶解度降低并在细胞内聚集,进而导致出现HD相关的症状。
 
蛋白靶向降解:除了PROTAC,还有LYTAC、AUTAC和ATTEC
鲁伯埙教授的这项研究旨在寻找一种能够利用自噬途径来降解细胞内聚积的HTT突变蛋白。我们在上一小节对自噬途径的介绍中提到,LC3是位于自噬体膜表面的一种蛋白,因此一个较为直接的思路就是找到这样一种小分子,它能够以一种“分子胶”的方式将LC3蛋白与靶蛋白连接在一起。研究人员采用了高通量筛选的方法,成功从一个由3375个小分子化合物组成的库中筛选到了2个小分子(下图左侧2个小分子),它们既能与LC3结合,又能与突变的HTT蛋白结合,但不与野生型HTT蛋白结合;在对这两个小分子的构型进行合理优化后,研究人员又成功合成了2个新的小分子AN1和AN2(下图右侧2个小分子):
 
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1、Li Z, Wang C, Wang Z, et al. Allele-selective lowering ofmutant HTT protein by HTT–LC3 linker compounds[J]. Nature, 2019, 575(7781):203-209.
2、Takahashi D, Moriyama J, Nakamura T, et al. AUTACs:cargo-specific degraders using selective autophagy[J]. Molecular cell, 2019,76(5): 797-810. e10.

3、Djajadikerta A, Keshri S, Pavel M, et al. Autophagy induction as a therapeutic strategy for neurodegenerative diseases[J]. Journal of Molecular Biology, 2020, 432(8): 2799-2821.

4、Li Z, Zhu C, Ding Y, et al. ATTEC: a potential new approach to target proteinopathies[J]. Autophagy, 2020, 16(1): 185-187.

5、Ding Y, Fei Y, Lu B. Emerging New Concepts of Degrader Technologies[J]. Trends in Pharmacological Sciences, 2020.

6、Dikic I, Elazar Z. Mechanism and medical implications of mammalian autophagy[J]. Nature reviews Molecular cell biology, 2018, 19(6):349-364.

7、Bates G P, Dorsey R, Gusella J F, et al. Huntington disease[J]. Nature reviews Disease primers, 2015, 1(1): 1-21.

 

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