专栏 | 浅谈药品开发中PAR/NOR的确定

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聂云波

中南大学硕士，毕业于湘雅药学院。加入博腾前，曾在长沙晶易就职，主要从事固体制剂和外用制剂的开发，在外用制剂的开发拥有一定的项目经验。

博腾制剂研发团队将陆续推出系列文章，话题涉及处方/工艺风险评价、设计空间、控制策略、PAR研究、DOE等统计学工具、根本原因分析、分析QbD、检测系统分析（MSA）、QbD在仿制药开发中的应用等实操内容，敬请期待！也欢迎读者朋友们多提宝贵意见和建议！

为什么确定PAR/NOR

随着制药工业的国际化发展以及全球市场开拓的需要，基于各个国家药品注册和技术要求不同、试验与申报的周期长且费用高昂等因素,美国、欧洲、日本三方于1990年共同成立了ICH（人用药品注册技术要求国际协调会），以对三国内人用药品注册技术规定的现存差异进行组织和协调。我国也于2017年加入该组织。近年来，在ICH和FDA（美国食品药品监督管理局）不断出台质量相关指南的背景下，“质量源于设计”（QbD）的理念已逐渐成为制药界的共识。

QbD的理念要求充分了解各组分及过程参数对产品质量的影响，充分寻找过程中可变因素的来源，不断地更新与监测过程以保证稳定的产品质量。总的来说，QbD的理念是将药品质量的控制前移至设计与研发阶段。通过对处方工艺进行风险评估确定处方工艺开发中的高风险因素，进行DOE实验设计，建立高风险因素的设计空间。

但在商业规模下并非所有工艺步骤均可采用QbD的理念建立设计空间。通常，只有部分工艺可以在商业化生产规模下开展DOE或其它适宜的建模方法开发出设计空间，并且为了确保药品具有足够的工艺能力而在设计空间内划出范围更小的空间即控制空间(图1)，如干法制粒、压片等。

图1.知识空间、设计空间和控制空间的关系

而对于某些工艺步骤如高剪切湿法制粒、一步制粒等具有放大效应的生产工艺，在商业化规模下往往没有条件对制粒这种关键工艺步骤开展试验设计构建设计空间/控制空间，一般采用单因素/失败边缘考察确定单个工艺参数的PAR/NOR作为控制策略，如制粒时间的PAR可为1～2min，NOR可为1.5min±10s。

什么是PAR/NOR

PAR（Proven Acceptable Range）的定义是“一个经过特征识别的工艺参数范围，操作应在此范围内进行。当保持其它参数恒定时，此参数范围内操作将生成符合相关质量标准的物料”（ICHQ8）。PAR主要针对单变量，通过限制其它参数在目标操作条件或NOR内，考察单个因素对产品质量的影响，确定该因素的可接受范围。如果能够确保PAR的范围不受批量的影响，那么在较小批量下建立的PAR就可应用于商业化批次。建立有效的PAR后，该工艺参数的变更在批准的PAR内就不视为变更，只需依据公司的药物质量体系（PQS）进行管理即可。如果超出PAR范围就应当视为变更，需要遵守批准后变更流程。NOR(Normal Operating Range)描述的是目标操作条件邻近范围，包括正常的操作波动，因为波动并不总能控制。

PAR/NOR仅是固定其它工艺变量而仅侧重于某个工艺变量的变化范围，而设计空间/控制空间考虑了多个工艺变量同时变化对iCQAs和CQAs的影响，因此后者相比于前者更加强大；通常，在商业化生产中工艺参数一旦超过通过单因素/失败边缘考察获得的PAR/NOR就表示该批次失败，而任何在设计空间范围内的变化都不视为变更，无需向监管部门提交补充申请并获得批准。

如何确定PAR/NOR

通常，处方工艺包括多个操作单元。根据QbD的理念，在开发控制策略的时候我们应该优先考虑建立操作单元的设计空间/控制空间。而由于某些限制无法建立设计空间/控制空间的操作单元可采用单因素/失败边缘研究的方法建立其PAR/NOR，如湿法制粒、一步制粒等。因此，一个完整的处方工艺可能同时包含由设计空间和PAR/NOR作为控制策略的不同操作单元。下面以湿法制粒压片为例进行简单介绍。湿法制粒压片一般包括湿法制粒、流化床干燥、整粒、总混和压片等操作单元。

其中湿法制粒的主要影响因素一般包括搅拌转速、粘合剂浓度、切刀速度、制粒时间、加浆速度等因素。商业化规模下出于成本控制的原因无法进行DOE设计建立设计空间/控制空间，通常固定影响因素中的其它因素，考察单个因素的PAR/NOR。以制粒时间为例，考察不同制粒时间对片剂溶出的影响，结果如图2所示。制粒时间在90～120s时，制备的片剂溶出与参比制剂一致。改变制粒时间考察其失败边缘。当制粒时间为60s时原辅料未全部成粒，制粒时间为210s时，死颗粒过多，溶出慢于参比制剂。此时就可初步确定制粒时间的PAR为90~180s，NOR为120～150s。

图2.制粒时间单因素和失败边缘考察

流化床干燥、整粒以及总混三个操作单元也常采用单因素/失败边缘考察确定其控制策略PAR/NOR。流化床干燥一般以水分和有关物质为终点，考察物料温度和干燥时间的范围，确定温度和干燥时间的PAR/NOR。整粒主要考察筛网孔径和转速对粒径分布的影响，确定筛网的孔径和转速。总混则以含量均匀度、片剂的溶出和粘冲等为指标，考察混合时间、转速的影响，确定混合转速和时间的PAR/NOR。

由于压片工艺是连续性生产工艺，可以进行DOE试验设计构建设计空间。一般可以片剂硬度、脆碎度、溶出、是否粘冲等为指标，以压片速度、给料速度、主压力、预压力等为影响因素设计DOE试验（图3），构建设计空间并确定控制空间。

图3.压片工艺参数的考察

综上，在开发不同操作单元的控制策略时，需要根据其实际情况选择不同的方法，如采用DOE实验设计建立设计空间/控制空间或单因素/失败边缘考察确定PAR/NOR。由于设计空间/控制空间的灵活性更高，因此应优先考虑建立处方工艺的控制空间/设计空间，为后期商业化生产提供保障。

结语

在商业化规模生产时，出于成本控制我们常采用单因素/失败边缘研究的方式确定控制策略PAR/NOR，但其缺点在于一旦处方工艺参数超出批准的范围就视为变更，需要进行申请并获得批准。而采用DOE实验设计建立的设计空间虽然在建立过程中成本较高，但在后期的生产过程中处方工艺的适应能力更强，长期来看综合成本可能更低。因此，在综合考虑成本的前提下可以优先选择构建设计空间，建立稳定可靠可持续生产出质量合格产品的处方工艺。

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