Aducanumab营销授权申请获EMA受理，不知能否顺利通过FDA审查会议

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Aducanumab营销授权申请获EMA受理，不知能否顺利通过FDA审查会议

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2020年10月30日，渤健和卫材宣布欧洲药品管理局（EMA）已经受理了阿尔茨海默症（AD）药物aducanumab的营销授权申请（MAA）。若获批，aducanumab将成为首个能够减缓阿尔茨海默病患者临床衰退的疗法，并将成为首个证实通过清除β-淀粉样蛋白获得更佳临床结果的疗法。

阿尔茨海默病（AD）又称老年痴呆，是一种中枢神经系统退行性疾病，主要临床表现为记忆力衰退、认知功能受损、精神行为改变以及日常生活能力减退。患者进入中晚期容易发生多种并发症，需要长期全面的照料，给家庭和社会带来沉重的经济负担。

据国际AD协会发布的《2019年世界阿尔茨海默病报告》，2019年全球有超过5000万人患有痴呆症，到2050年，将增加到1.52亿。而欧盟大约有1000万人患有痴呆症（不包括轻度认知障碍），其中AD患者大约占60-70％。而AD最大的特点是大脑发生变化，包括毒性淀粉样β斑块的异常积聚，这种现象在患者出现症状前大约20年就开始了。AD引起的轻度认知障碍是该病的早期阶段之一，这时症状开始变得更加明显，可以被检测和诊断。目前的研究工作集中在尽早发现和治疗患者，以最大程度地减缓或阻止AD的进展。

Aducanumab（BIIB037）是一种靶向β淀粉样蛋白的在研单克隆抗体，用于阿尔茨海默病的治疗。针对因阿尔茨海默病导致的轻度认知障碍和轻度阿尔茨海默病的患者，相关临床研究数据显示，aducanumab有望影响疾病的病理生理机制，减缓认知和功能的衰退，改善患者的日常生活能力，包括进行个人理财、家务活动（如打扫卫生、购物和洗衣服）和独自出门旅行。

2007年，渤健与Neurimmune签署合作开发与许可协议，获得aducanumab的授权。自2017年10月起渤健与卫材在全球范围内合作开展aducanumab的开发和商业化。

在美国，FDA已于2020年8月受理了aducanumab的生物制品许可申请，并授予优先审查资格。据渤健透露，FDA将在11月6日召开专家咨询委员会，对aducanumab上市申请进行专家投票。未来aducanumab能否顺利获批，对于渤健具有重要意义，据公司财报，渤健2020年Q3总营收33.8亿美元，同比下降6.1%，这主要因为其多发性硬化症（MS）药物Tecfidera专利被Mylan挑战成功，以及其脊髓性肌萎缩症（SMA）药物Spinraza遭受诺华Zolgensma和罗氏Evrysdi的竞争。

然而，未来aducanumab能否顺利获批还存在很大的不确定性。2019年3月，渤健和卫材宣布停止aducanumab针对AD轻度认知障碍患者的的全球III期临床试验ENGAGE（1647例患者）和EMERGE（1638例患者），以及EVOLVE II期试验和长期扩展PRIME Ib期试验。因为基于早期、小规模数据集的预先设定无效性分析结果，ENGAGE和EMERGE两项试验可能无法在完成时达到其主要终点。而无效性分析采用截至2018年12月26日的可用数据，来自1748名有机会完成18个月研究期的患者。

但在EMERGE和ENGAGE试验终止后，研究人员获得了更多新数据，这使数据集的规模变得更大，包括3285名患者（其中2066名患者有机会完成18个月的治疗期）。基于这个规模更大的数据集，研究人员开展了更广泛的全新分析，相关结果与此前无效性分析所预测的结果有所不同，详见结果如下：

EMERGE试验达到其预先设定的主要终点，接受高剂量aducanumab治疗的患者在78周时的CDR-SB评分（临床衰退）较基线水平显著降低（23% vs安慰剂，P = 0.01）。而且在EMERGE试验中，基于预先设定的次要终点指标，高剂量aducanumab组患者的临床衰退同样持续减缓。这些次要终点包括简易心智功能评估（MMSE；15% vs安慰剂，P = 0.06），阿尔茨海默病评估量表-13项版本的认知子量表（ADAS-Cog 13；27% vs安慰剂，P = 0.01），以及阿尔茨海默病协作研究-日常生活轻度认知障碍患者能力量表（ADCS-ADL-MCI；40% vs安慰剂，P = 0.001）。此外，EMERGE试验中，淀粉样蛋白斑沉积的影像检验结果显示，与安慰剂相比，低剂量与高剂量aducanumab在26周和78周时均能减轻淀粉样斑块负担（P <0.001）。
ENGAGE试验中，aducanumab并没有减少临床终点指标下降，但是在事后分析中，来自暴露于高剂量aducanumab的部分患者的数据支持了EMERGE的阳性发现。
安全性方面，两项试验中最常报告的不良事件为淀粉样蛋白相关影像学异常水肿（ARIA-E）以及头痛。大多数发生ARIA-E的患者在ARIA-E发生期间并未出现症状，且ARIA-E通常于4至16周内消失，通常也没有长期的临床后遗症。

为何基于较大数据集的全新分析结果与无效性分析预测的结果之间存在差异，在与FDA共同审查相关数据后，渤健认为这主要归因于患者对高剂量aducanumab的暴露程度更高。在针对更大数据集的全新分析中，多种因素导致患者对aducanumab的暴露程度更高，包括更多患者的数据、暴露于高剂量的平均时间更长、方案修改的时机使得更大比例的患者可以接受高剂量治疗、以及无效性分析的时机与预先设定的标准。

基于全新分析结果，渤健和卫材于2019年10月宣布将继续寻求aducanumab的监管批准。尽管如此，aducanumab的试验数据似乎对其市场估值也产生了影响，据全球知名生命科学行业市场咨询公司Evaluate旗下EP Vantage发布的报告，aducanumab位居2018年最有价值TOP10新药项目榜首，但在2019年发布的报告中下滑至低6位，净现值下降一半至53.61亿美元，且在今年同样是第6位，净现值不变。衷心期待aducanumab可以顺利获批以造福广大AD患者。

此外，渤健和卫材的另外一款药物BAN2401也被寄予厚望，该药也是一种人源化单克隆抗体，能选择性地抑制β-淀粉样原纤维。在早期AD患者中开展的II期研究（201研究）结果显示：治疗18个月后，在最大治疗剂量10mg/Kg/两周试验组中，相比安慰剂组，BAN2401表现出了明显的效果，在经典的AD评价体系（ADCOMS）下，AD病情进程明显缓解，脑部的淀粉样板块呈现剂量依赖的缩小。

此外，除了aducanumab和BAN2401，目前在研靶标为β-淀粉样蛋白的AD药物还包括礼来的solanezumab、罗氏的gantenerumab等。而令国人骄傲的是，我国目前已经批准了一款AD药物，即GV-971（甘露特钠胶囊，商品名“九期一”）。该药是从海藻中提取的海洋寡糖类分子，能够多位点、多片段、多状态地捕获β淀粉样蛋白（Aβ），抑制Aβ纤丝形成，使已形成的纤丝解聚为无毒单体。研究显示，GV-971通过抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多，减少外周及中枢炎症，降低β淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化，从而改善认知功能障碍。

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