中国原创三代EGFR-TKI伏美替尼:基于多项优秀数据,有望成为三代EGFR-TKI治疗新选择

原文始发于微信公众号(药时代):中国原创三代EGFR-TKI伏美替尼:基于多项优秀数据,有望成为三代EGFR-TKI治疗新选择

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⬆️欢迎参加2020中国新药CMC高峰论坛
作者/来源:中国癌症康复与姑息治疗

摘要

中国原创三代EGFR-TKI伏美替尼:基于多项优秀数据,有望成为三代EGFR-TKI治疗新选择

2020年10月10日~18日,第三届CSCO肿瘤支持与康复治疗学术年会暨第十六届全国癌症康复与姑息医学大会以网络在线直播形式隆重召开,主题是“支持与姑息使癌症治疗更有效”。10月12日本次大会肺癌专场上,中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授系统地介绍了中国原研第三代EGFR-TKI伏美替尼(furmonertinib/AST2818,旧称艾氟替尼[alflutinib])独特药物结构和治疗EGFR T790M突变晚期非小细胞肺癌NSCLC)患者的多项临床研究,其研究结果显示出伏美替尼“双活性、高选择、强效缩瘤、安全性好”的特点,基于多项优秀数据,伏美替尼有望成为三代EGFR-TKI治疗新选择。

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中国原创三代EGFR-TKI伏美替尼:基于多项优秀数据,有望成为三代EGFR-TKI治疗新选择

结构决定功能,伏美替尼采用创新药物设计,改善代谢性质、提高药物活性和选择性

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中国原创三代EGFR-TKI伏美替尼:基于多项优秀数据,有望成为三代EGFR-TKI治疗新选择
第三代EGFR-TKI伏美替尼采用创新设计,在保留不饱和丙烯酰胺键与嘧啶环的基础上,引入三氟乙氧基吡啶疏水结构,提高活性和激酶谱选择性,并改善代谢性质,减少了非选择性代谢产物的产生。此外,伏美替尼在体内的主要代谢产物为AST5902,药物原型AST2818及其代谢产物AST5902均具有对EGFR敏感突变和T790M耐药突变的强效抑制作用,以上结果在细胞试验和动物试验中均得到了进一步证实。

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中国原创三代EGFR-TKI伏美替尼:基于多项优秀数据,有望成为三代EGFR-TKI治疗新选择

临床研究方面,伏美替尼从临床前研究至Ⅱb期临床研究一路走来稳扎稳打

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中国原创三代EGFR-TKI伏美替尼:基于多项优秀数据,有望成为三代EGFR-TKI治疗新选择
伏美替尼Ⅰ期、Ⅱa期、Ⅱb期关键临床研究纳入的患者为获得性/原发性EGFR T790M突变阳性的NSCLC患者,允许无症状和稳定的中枢神经系统CNS)转移患者入组,PS评分更广泛,0~2分均可入组。Ⅰ期剂量递增试验中,伏美替尼从20mg/d递增至240mg/d仍未观察到剂量限制性毒性,也未获得最大耐受剂量,表现出非常良好的安全性。Ⅱa期剂量扩展试验纳入116例患者(40mg/d组6例、80mg/d组45例,160mg/d组50例,240mg/d组15例),Ⅱb期关键注册临床试验纳入220例患者接受80mg/d治疗,两项研究的主要终点均为客观缓解率(ORR),次要终点包括疾病控制率(DCR)、缓解持续时间(DOR)、无进展生存(PFS)、安全性等。从患者基线情况来看,纳入了PS评分2分的患者,L858R突变和CNS转移的患者比例相对更高,尤其是在Ⅱb期研究中,基线CNS转移患者比例接近一半(48%),这样的基线情况在其他EGFR-TKI研究中相对少见。

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中国原创三代EGFR-TKI伏美替尼:基于多项优秀数据,有望成为三代EGFR-TKI治疗新选择

临床疗效方面,伏美替尼强效缩瘤,后线治疗仍获高缓解率

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Ⅱa期研究中,伏美替尼的疗效令人振奋,80mg剂量组的ORR达到77.8%,各亚组ORR一致获益,其中原发性T790M突变患者的ORR更是达到了100%;80mg剂量组的中位PFS达到11.1个月,而160mg和240mg组的中位PFS尚未达到,仍需更长时间的随访。Ⅱb期研究进一步证实了伏美替尼二线治疗EGFR T790M突变阳性晚期NSCLC的确切疗效,ORR达74.1%,DCR达93.6%,PFS为9.6个月

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更值得一提,伏美替尼强效入脑,100%控制CNS转移,CNS PFS达11.6个月

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安全性方面,伏美替尼腹泻、皮疹发生率低

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有26%的患者观察到≥3级不良事件(AE),其中11%为治疗相关,各单项≥3级治疗相关不良事件均不高于1%。治疗相关腹泻和皮疹发生率较低,分别为5%和7%,且均为1~2级。最常见≥3级治疗相关的不良反应主要为谷草转氨酶升高(1%)、谷丙转氨酶升高(1%)、γ谷氨酰转肽酶升高(1%),目前未发现预期外的特殊不良事件。

总结

中国原创三代EGFR-TKI伏美替尼:基于多项优秀数据,有望成为三代EGFR-TKI治疗新选择

作为中国原创三代EGFR-TKI伏美替尼采取创新的药物设计,具有“双活性、高选择、强效缩瘤、安全性好”的特点。在Ⅰ期、Ⅱa期、Ⅱb期关键临床研究中纳入的患者为获得性/原发性EGFR T790M突变阳性的NSCLC患者,在IIb期纳入基线合并CNS转移的患者比例近一半,面对肿瘤侵袭性更强、预后相对较差的患者,伏美替尼仍显示了较高的ORR和出色的疗效,全身及CNS的中位PFS分别达到9.6个月和11.6个月。安全性方面,伏美替尼由于引入三氟乙氧基吡啶结构,一方面阻断了非选择性代谢产物的产生,提高了对EGFR野生型的选择性;另一方面通过空间位阻效应,提高激酶谱的选择性,降低脱靶效应,从而使得伏美替尼皮疹、腹泻发生率低,各项≥3级治疗相关不良事件均不超过1%,总体安全性好且未发现预期外的特殊不良事件。

– END –

免责声明

内容仅供感兴趣的个人谨慎参考,非商用,非医用、非投资用。版权归作者。衷心感谢!

本文为转载,药时代持中立态度,请理性阅读

版权声明:文中图片取自网络,根据CC0协议使用,版权归拥有者。

任何问题,请与我们联系。衷心感谢!

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安全性方面,伏美替尼腹泻、皮疹发生率低

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