彻底变革癌症治疗：免疫检查点抑制剂在癌症治疗中的十年历程

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使用免疫检查点调节剂的免疫疗法，彻底改变了肿瘤学领域，并让一些癌症患者获得了远超预期的临床疗效。它对癌症患者具有更全面的视野，从而在治疗效果和毒性评估中产生了根本性的变革。

过去十年中，癌症治疗中最重要的成就无疑是引入靶向 T细胞的免疫调节剂来阻断免疫检查点CTLA-4和PD-1或PD-L1。

2011年3月25日，美国FDA批准了第一个免疫检查点阻断药物——Ipilimumab（商品名：Yervoy），用于治疗晚期黑色素瘤，给药方式是静脉注射。Ipilimumab是一种单克隆抗体，能有效阻断免疫检查点CTLA-4，从而增强T细胞活化和增殖，进而帮助人体免疫系统识别、瞄准并攻击黑色素瘤癌细胞。

此后，靶向免疫检查点PD-1和PD-L1的单克隆抗体被迅速开发出来，并成功上市。

如今，抗PD1 / PDL1单抗已成为某些情况下最广泛使用的抗癌疗法。现在，以T细胞为靶标的免疫调节剂可以用作单一药物，也可以与化疗结合作为治疗约50种癌症的一线或二线治疗方法。目前有超过3000项评估T细胞调节剂的有效临床试验，占所有肿瘤领域临床试验的约2/3。

然而，就在十年前，免疫检查点抑制剂（ICI）时代来临之前，实体肿瘤免疫疗法正面临严峻的形势，当时还只能靠免疫细胞因子，例如白介素2或α-干扰素，它们效果不佳且毒性很高。临床试验测试了多种形式的癌症疫苗，但结果总是令人失望。

肿瘤免疫疗法在国际肿瘤学会议上的听众越来越少，而与新兴的靶向治疗领域有关的会议却泛滥成灾。然而，在免疫检查点疗法取得首个成功之后，直到今天，情况发生了逆转，免疫疗法再次引领了这一领域，免疫学家重新获得了对癌症研究的重大影响。

2018年诺贝尔生理学或医学奖也授予了两位免疫学家——James Allison和Tasuku Honjo，以表彰他们对基于免疫检查点抑制剂的免疫疗法的卓越贡献。

癌症治疗的全新视野

由于免疫检查点抑制剂在某些侵袭性癌症（例如转移性黑色素瘤）的治疗方面取得了巨大的临床进展，因此所获得的荣誉无疑是当之无愧的。

基于免疫检查点抑制剂的免疫疗法对某些癌症患者疗效显著，它的出现革新了肿瘤学领域，改变了医生评估治疗效果或处理不良事件的方式。还使人们对癌症有了更全面的认识，并在免疫学家、肿瘤学家和其他器官专科医生之间产生了新的富有成果的互动。

依靠通过激活宿主免疫系统来破坏癌症的免疫疗法取得了成功，从而使人们对癌症有了更完整的认识。人们意识到不仅需要考虑靶向和破坏癌细胞，还要考虑癌症的免疫环境。

现在，人们完全意识到对体外培养的癌细胞系和免疫功能低下的模型动物进行的常规癌症药物临床前测试的意义并不大。后者这些实验完全忽略了免疫系统。如今，使用具有免疫功能的动物的新型的，更可靠的临床前模型已开始得到更广泛的应用。

用于转化和临床研究的新工具开始应用，包括免疫参数，如肿瘤浸润T细胞的存在和活化状态，免疫检查点PD-L1的表达水平或肿瘤突变负荷（TMB）的评估结果。

对于免疫检查点抑制剂疗法，源自高度突变的肿瘤的多种新抗原的潜力似乎是应答的有利因素。这就是为什么吸烟的肺癌患者的免疫治疗的反应优于非吸烟患者。

高TMB与免疫治疗反应之间的相关性导致抗PD-1药物被批准用于与突变DNA修复缺陷有关的高度突变癌症。这是癌症治疗史上罕见的例子，无论潜在的肿瘤类型如何，都可以根据生物肿瘤学机制使用这些药物。

但是，免疫检查点疗法与以前的治疗、细胞毒性或靶向治疗相关的治疗方法完全不同。由于免疫检查点抑制剂的作用机制依赖于解除免疫激活，因此它们通常具有脱靶效应，从而导致免疫介导的各种器官或组织发炎。

这些副作用有时可能很严重，尤其是当同时使用抗CTLA-4和抗PD-1时，会产生高达60％的3-5级不良事件，以及少量的死亡事件。这些不良事件要求治疗的肿瘤科医生与各种器官专科医生以及内科医师之间进行快速有效的互动，以优化各种免疫相关不良事件的管理。

彻底治愈的希望只属于少数人

尽管停止治疗，免疫检查点抑制剂最令人印象深刻的成功之一是即使停止治疗后，也能带来长期缓解，这为某些患者的彻底治愈带来了巨大希望。

目前大约有20％的黑色素瘤患者接受抗PD-1治疗或抗PD-1与抗CTLA-4联合治疗，对于此类患者，经过6个月的治疗即可中止治疗，据估计，5年随访中其复发风险小于10％。

在免疫检查点抑制剂时代之前，如此长时间的完全缓解是完全不可想象的。但是，并非所有类型的癌症都能像黑色素瘤这样做出反应，其他癌症的中止治疗的研究还不成熟。

癌症患者对癌症免疫治疗的态度通常相当积极。患者通常会通过动员自己的免疫系统来对抗癌症。这有助于在治疗开始阶段使患者更积极地参与其治疗，并且可以促进患者与医生之间的相互作用。

免疫检查点疗法在患者和公众心目中具有很强的吸引力，并在媒体简化的报道中加强了这一观点，这导致患者对免疫检查点疗法有了过高的期望，如果免疫检查点疗法未能达到理想效果，患者往往深感失望，而且彻底治愈毕竟是少数。

总的来看，免疫疗法花了很长时间才能跻身一系列活跃的抗癌药物中。过去十年来，免疫检查点抑制剂以前所未有的速度开发并被授权用于多种癌症类型的治疗。尽管迈出了一大步，但免疫检查点抑制剂仍未彻底解决癌症治疗问题。免疫检查点疗法已经打开了一扇门，但癌症的潘多拉魔盒还没有关闭。

癌症免疫治疗在免疫检查点抑制剂的帮助下，度过了飞速发展的十年。我们对下一个十年的希望是，能够确定用于预测免疫检查点抑制剂疗效和毒性的生物标志物，用于优化免疫检查点治疗方案和开发新组合。

参考资料：

Robert, C. A decade of immune-checkpoint inhibitors in cancer therapy. Nat Commun 11, 3801 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17670-y

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