三驾马车并行，百年礼来合纵连横！

笔落，手抬。一桩可排入全球制药界前40大并购的交易于2019年1月的一个普通冬日尘埃落定［1］。稳居全球TOP10的百年药企礼来（Eli Lilly）以235美元/股，共计约80亿美元的价格收购了生物科技新贵LOXO Oncology。在这场只用了18天就敲定的天价“闪婚”中，礼来获得了本文的主角——Retevmo™（曾用名：LOXO-292，通用名：Selpercatinib）。时隔一年多，这款以LOXO-292闻名业界的药物在拥挤的RET靶点赛道中脱颖而出，成为继Vitrakvi之后又一个不区分癌种的闪亮新星！

RET靶点，战火四起

在永不落幕的肿瘤药物研发领域，RET基因变异已经成为不限癌种疗法的重要靶点之一。为何这么说？10-20%的甲状腺乳头状癌患者、1-2%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者均出现了RET基因融合；60%以上的甲状腺髓样癌（MTC）患者出现了RET突变，在家族性MTC中这一比例更是高达90%以上。除去这两大类癌种，在结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌等多种癌症中，也会有小概率的RET基因变异发生［2］。

综合以上数据来看，RET靶点理所当然地成为各家药企必争之地。而其中，礼来的Retevmo™凭借其高疗效、低毒性成功杀出重围。让我们来走近这颗万众瞩目的新星！

新星初现，锋芒毕露

在2018年的ASCO大会上，成立于2013年的LOXO公司又一次成为了公布了LOXO-292的1期临床数据，因其在RET基因融合患者中高达77%的客观化解率（ORR）以及低发生率的不良反应，被评为2018年的“ASCO年度最佳”［3］，并在同一年获得了FDA突破性疗法认定［4］。

2018年ASCO大会上公布的临床数据

这款疗效卓群的药物并没有辜负大众的殷殷期望，它凭借LIBRETTO-001试验中积极的临床数据在2020年1月又获得FDA的优先审评资格。就在所有人猜测这款药物是否会在2020年第三季度上市时，中国时间2020年5月9日（美国时间2020年5月8日），FDA发布公告，批准了Retevmo™适用于转移性RET融合阳性非小细胞肺癌、晚期或转移性RET突变甲状腺髓样癌和晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌。

究竟是什么让Retevmo™在短短4个月内获得了FDA的批准？带着对这款药物的好奇心，药时代走进了礼来中国上海办公室，与礼来中国高级副总裁、药物发展和医学事务负责人王莉博士面对面。从轻松的交流中，我们了解到了诸多关于这款药物的信息以及礼来在中国肿瘤领域的布局等。

万变不离其宗

让我们重新聚焦到刚刚的问题上，究竟是什么让Retevmo™在如此之短的时间内获批呢？答案当然是超越已有治疗药物的疗效及安全性！

1、杰出的治疗疗效

临床研究数据显示，Selpercatinib在治疗RET融合阳性非小细胞肺癌、RET突变甲状腺髓样癌、RET融合阳性甲状腺癌中表现出的总体缓解率令人振奋。

1、关于非小细胞肺癌的治疗：疗效方面，在既往化疗失败的NSCLC患者中ORR达到64%，初治的NSCLC患者中ORR可以达到85%。合并中枢神经系统（CNS）转移的患者，颅内ORR更是高达81.8%；

2、关于甲状腺髓样癌的治疗：疗效方面，RET突变MTC患者，未接受MKI治疗的ORR 73%，接受过MKI治疗的ORR 69%；

3、关于甲状腺癌的治疗：疗效方面，RET融合的甲状腺癌，未接受过系统性治疗的ORR 100%，经治的ORR 79%。

2、良好的安全性数据

目前研究结果显示，Selpercatinib的副作用主要是I-II度不良反应，表现为口干、腹泻、高血压，转氨酶升高等。较严重的危及生命的不良反应较少发生。接受Selpercatinib治疗的患者因药物相关不良反应导致停药的几率仅为2%。

药物立足之根本就在于它的疗效以及安全性。Retevmo™的疗效令人鼓舞而安全性也良好，因此如此之短的时间内获批似乎也不那么令人惊讶了。

立足患者，中美同步

Retevmo™的上市不仅仅意味着它打破了现有肺癌化疗、甲状腺癌MKI药物治疗效果不理想以及不良反应多的局限性，更是解决了携带RET基因变异的患者的治疗方案不够精准这一问题。

在前文中就提及了RET基因融合在非小细胞肺癌患者中的发生几率极低（约为1-2%），中国每年约有5000多位新发患者。这一类肿瘤常常因为患者人数较少而被忽略，或结合其他的靶点一起治疗，从而无法得到更为精准的治疗。

对于如此小的发病率以及患者人数，王莉博士对此表示：“即使是5000多位新发病人，他们也需要非常好的治疗方式。”是的，所有人都需要好的治疗方式！无论这个群体或大或小，他们都迫切需要有人关注到他们的临床治疗需求！而礼来关注到了！

礼来中国官网上有着这么一句标语：“我们让世界人民生活得更美好的承诺远远超越于我们创造的药物本身，它是我们企业的灵魂。”为了贯彻这一承诺，Retevmo™在美获批的同时，礼来也正在中国及其他国家、地区积极开展临床试验及申请临床适应症。根据笔者查到的信息，截至目前，礼来中国在CDE官网已登记了两项关于Retevmo™的临床试验。

图1、源自药物临床试验登记与信息公示平台［5］

王莉博士告诉我们，目前已有10多家医院启动了中国注册临床研究，并且入组非常顺利，期望尽快在中国上市，惠及更多的中国患者。

在谈及Retevmo™在中国的开发计划时，王莉博士的神情显得那样的欣喜与自豪，她向我们透露，不仅仅是Retevmo™，礼来所有产品的研发计划都将中美同步。目前，36个研究正在同步进行。此外，每年还会有新计划加入。按照现有的新产品注册及上市计划，至2025年，礼来将会有40个新药和适应症在中国上市，主要集中在肿瘤、免疫、糖尿病、疼痛和神经退行性疾病领域。

这种自豪与欣喜，源自礼来强大的研发实力。如果我们回顾礼来的历史，我们不难发现，礼来传承百年的根本就是“以人为本”的信念以及顶尖的科技。

礼来研发管线

三驾马车，合作创新

论及研发实力，礼来可以稳坐全球前5。在2020年4月《财富》杂志发布的全球药企创新度及发明度排行中，礼来位居全球药企发明度第三位，创新度第五位。如此之高的创新度以及研发实力，礼来是如何做到的呢？

在竞争激烈的药物研发领域，礼来采用三驾马车并行的模式积极开发药物管线。这三驾马车分别是内部研发、内外合作以及外部兼并。在谈及“日不落”的肿瘤领域时，王莉博士向我们表示，礼来依然会采用三驾马车并行的方式积极开展药物研发，并将研发目标集中在“best in class”以及“first in class”的治疗药物。

让我们来看一下在肿瘤方面礼来中国三驾马车并行的成果吧！

1、内部研发

回顾历史，礼来拥有数种传统化疗药物，如力比泰和健择已成为肿瘤化疗中的基础用药选择。而近期，礼来在靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR）的消化道肿瘤药物以及CDK4&6抑制剂上积极发力。目前CDK4&6抑制剂Abemaciclib已在中国递交注册上市申请。

2、内外合作

2013年礼来与和黄医药签署了一项协议，该根据该协议，双方将共同开发和运营一款治疗数种肿瘤的药物——呋喹替尼［6］。这款药物于2018年11月正式在中国上市［7］。2015年礼来与信达生物达成战略联盟，在中国及全球合作开发潜在肿瘤治疗药物。而近日，礼来与信达合作的达伯舒ORIENT-11，ORIENT-12和ORIENT-2研究达到其主要研究终点［8］。就在2020年5月4日，礼来与君实生物达成协议，共同开发潜在的预防和治疗性新冠肺炎抗体疗法［9］。

3、外部兼并

不得不提的外部兼并当属LOXO！正如文章开头所提及的，礼来为了兼并LOXO花了约80亿美元的巨资。而从第一次接触到协议签署，这场天价兼并只花了短短的18天时间！这场兼并为礼来带来TRK抑制剂Vitrakvi一半的权益、RET抑制剂Retevmo™（LOXO-292，selpercatinib）、在I期阶段的的BTK抑制剂LOXO-305和几个临床前产品。Retevmo™的FDA成功获批，让人不禁期待起其它数种产品。期待在不久的将来会有更多的好消息传来！

除了在肿瘤治疗领域的各种外部兼并活动，礼来的外部兼并策略也在其他治疗领域卓有成效。2020年年初，礼来在JP摩根大会上宣布收购Dermira公司，通过这场收购礼来获得两款皮肤病治疗药物：人源化抗白介素13（IL-13）单克隆抗体lebrikizumab以及已被美国FDA批准的皮肤病治疗药物Qbrexza（glycopyrronium）［10］。