紫薯博士专栏 | 靶向MET的收获季节

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靶向MET信号通路小分子制剂最近捷报频传。
 
首先是2020年3月25日,德国默克MET小分子抑制剂Tepotinib在日本首先获得批准,用于治疗携带MET外显子14跳跃突变(MET exon14 alterations)的晚期非小细胞肺癌NSCLC)患者,是全球首款获批用于治疗携带MET基因突变患者的口服MET小分子抑制剂
 
接着,诺华的MET小分子抑制剂capmatinib于2020年5月6日获得美国FDA批准,用于同样的携带MET外显子14跳跃突变NSCLC患者。
 
靶向MET的药物研发早起晚归,总算来到了自己的秋收季节。这也为MET靶向药物的其它适应症开发开了个好头。
 
本文这里简单小结一下靶向MET小分子抑制剂的最新进展及研发动向。
 
 
MET信号通路

 

MET属于酪氨酸受体激酶。MET的配体是肝细胞生长因子HGF),主要由间质细胞分泌。HGF激活MET能够促进细胞的增殖、迁移、分化和生长等。
 
MET信号通路在早期胚胎发生、成人期组织再生和损伤愈合过程中起着核心作用。MET在多种癌症中出现异常表达或变异现象,包括非小细胞肺癌胃癌肝细胞癌等。此外,MET的高活性与癌症患者的不良预后和对靶向治疗耐药性有关,如接受EGFR-TKI治疗发生耐药性的患者中,大约有20%的患者为MET扩增或过量表达。
 
肿瘤发生密切相关的HGF/MET信号通路的变异主要包括以下几种机制:
 
基因扩增:最早报道的MET基因扩增主要发生在胃癌。而胃癌的细胞株也是最为常用的MET依赖的体外肿瘤细胞研究模型,如MKN45、SNU5、SNU620等。如果定义MET/CEP7>2即为过量扩增(优质靶点HER2在乳腺癌的过量扩增即是这个标准),那么MET的过量扩增在许多肿瘤中非常常见,但现在看来对MET来说,这个标准被严重估低,可能要提高到至少MET/CEP7>5,甚至>10,MET才是主要驱动致癌因素。使用MET/CEP7>5的标准,肝癌中MET基因扩增的比例也比较高,可达5-10%。而许多PDX小鼠研究模型来自肝癌。
 
激活点突变:激活突变在肾细胞癌中较为常见,主要是激酶区域的突变。乳头状肾细胞癌中MET突变比例较高。
 
基因融合:MET融合突变最早报道于1991年,为TPR-MET突变。虽然属于可靶向的主要驱动突变,但突变频率非常低。在乳头状肾细胞癌中,发现大约有1%的MET融合突变。最近在初级胶质瘤(15%;n=40)和小儿胶质母细胞瘤(10%;n=53)中发现较高比例的PTPRZ1–MET融合突变。
 
HGF的过量分泌:经常在各种肿瘤中检测到较高比例,但多数情况下可能不是主要驱动致癌因素,但对MET的小分子抑制剂的活性有较高的负面影响。
 
Exon14突变(alterations):主要发生在MET氨基酸963-1009之间的缺失突变(splicing,或skipping)。也包括近膜区域(Juxtamembrane)的MET  Tyr1003点突变。这个是MET临床开发的game-changer。
 
紫薯博士专栏 | 靶向MET的收获季节MET structural alterations and oncogene addiction
 
 
MET Exon14变异的致癌机制

 

MET exon14区域突变最早报道于1994年,后来发现这个位置skipping突变可以引起近膜区域的Y1003磷酸化丢失,而Y1003磷酸化是MET蛋白通过vhl泛素化降解所必须的。于是exon14变异则造成MET蛋白降解障碍,导致MET过度积累,活性持续增高,在多数情况下变成了驱动致癌因素。
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Impact of MET exon 14 skipping on receptor ubiquitination and downstream effects
 
2005年首次在非小细胞肺癌中发现exon14突变,但直到2014年《自然》杂志报道的TCGA数据显示,非小细胞肺癌中有高达4.3%的exon14突变以后,MET靶点才重新引起了人们的关注。在这之前则是多次的MET大、小分子抑制剂临床试验的出师不利。
 
所以说,并不是exon14突变本身可靶向性有多高,而是量变引起了临床开发的质变。主要发生在非小细胞肺癌的3-4%的这个驱动致癌突变因素使得临床开发变得切实可行。本来,MET融合突变应该是一个更靠谱、更易检测诊断的靶点,但由于没有富集的肿瘤适应症,实际上开发起来招募不到足够的患者。
 
 
靶向MET的大、小分子抑制剂

 

理论上,靶向MET可以选择大分子抗体抑制MET本身,或MET的配体HGF(位于胞内的MET融合突变除外)。多个制药公司都有自己的大分子抗体药物,然而在临床开发过程中却发现,MET大分子抑制剂是个陷阱。各种尝试迄今都以失败告终,包括一些联合疗法。即使是在MET表达较高的人群中,也看不到获益。
 
MET抗体类抑制剂看不到疗效的原因迄今也不甚明了,一说是由于靶向MET或HGF的抗体不能有效抑制MET的激酶活性,而强烈的反馈调控甚至引起了MET或HGF的进一步过量表达。更主要的原因也许是没有选对合适的生物标记物,如最近才出现的MET exon14变异。

MET的小分子激酶抑制剂

 

MET小分子抑制剂可以分成三类:
 
I类Ia、Ib。小分子骨架均为U型。Ia的代表为crizotinib,其相对活性比ALK高2-5倍。Ib以capmatinibtepotinibsavolitinib为代表,由于能够锚定MET较为独特铰链区域,与Y1230形成紧密的π-π相互作用,这类抑制剂对MET选择性特别好(应该是所有激酶抑制剂中选择性最好的),超过一打MET小分子抑制剂属于这一类。
 
II类以cabozantinib、glesatinib为代表,属于多靶点的TKI。其中cabozantinib的VEGFR活性远高于MET活性,受靶向VEGFR的毒性所限,其靶向MET驱动致癌突变较为勉强。
 
III类是靶向活性形式的MET激酶,如默克的MK2461。其酶活性很高,而细胞活性却不好,临床中疗效不明显,已经停止了临床开发。
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Types and activities of small molecule MET inhibitors
 
如前面提到,针对非小细胞肺癌exon14突变是靶向MET小分子抑制剂的最新热点。至少4-5个MET TKI在积极进行临床开发,包括crizotinib,capmatinib,tepotinibsavolitinib等主要属于Ia、Ib类型的MET小分子抑制剂。
 
两年前crizotinib因数据积极,首先获得突破性疗法认证(BTD),预测其可能会是首个获批的MET小分子抑制剂,没想到tepotinib、capmatinib后发先至,早于crizotinib获批。下文也简单推测一下原因。
 
德国默克的tepotinib首先于2020年3月25日在日本获得批准,在美国也于2019年9月11日获得BTD认证。99例MET exon14外显子跳越突变的NSCLC患者(包括15名日本患者)参加了单臂II期VISION研究。患者检测筛选设计非常新颖前卫,包括液体活检(LBx)或组织活检(TBx)。基于独立评估的中位应缓解期,对于LBx鉴定的患者和TBx鉴定的患者均为12.4个月,客观应答率(ORR)为42.4%。在对130例患者的安全性分析中,tepotinib具有良好的耐受性。与治疗相关的最常见不良事件(TRAE)是外周水肿(53.8%)、恶心(23.8%)和腹泻(20.8%)。
 
根据以前Guardian报道的数据,在晚期肺癌患者中,经常有高达接近一半的患者没有合适的组织样品,便捷的液体活检能够给这些患者一个应用靶向疗法的机会。期望将来更多的临床试验可以包括液体活检筛选患者的分组。
 
Tepotinib也在2期临床试验中用于治疗肝细胞癌患者。
 
Capmatinib于2020年5月6日被FDA批准用于MET exon14突变的非小细胞肺癌患者。Capmatinib的疗效在GEOMETRY mono-1试验中得到了证实,该试验是一项多中心、非随机、开放标签、多队列研究,纳入97例含有MET外显子14变异的转移性NSCLC患者。患者每天口服两次capmatinib,400mg,直至疾病进展或出现不可接受的毒性。在28名未接受过治疗的患者中,ORR为68%,中位缓解期为12.6个月。在之前接受治疗的69位患者中,ORR为41%,应答持续时间为9.7个月。
 
最常见的不良反应包括周围水肿、恶心、疲劳、呕吐、呼吸困难和食欲下降。Capmatinib还可引起间质性肺病、肝毒性、光敏性和胚胎、胎儿毒性。根据细胞早期实验室研究中明确的光毒性阳性信号,患者可能对日光更为敏感,建议服用capmatinib时应采取预防措施以遮盖皮肤,如使用防晒霜等。
 
最新在《临床医学》上公布的临床数据显示,crizotinib在NSCLC 14号外显子突变的65名患者中,有3个完全应答,18个部分应答,ORR为32%,中位应答持续时间达到9.1个月。平均患者年龄72岁,女性、有吸烟史的居多数。由于crizotinib早于2011即获FDA批准用于ALK融合突变阳性,2015年获批用于ROS1融合突变阳性的非小细胞肺癌,其毒理、药理相对清楚,曾经预计crizotinib将会是首个获批的MET靶向药物。但是它的临床数据与capmatinib及tepotinib相比,其ORR及DOR均略低,推测可能是与其较低的MET活性有关,同时其选择性没有类型1b的capmatinib及tepotinib好,可能进一步限制了其临床用药剂量。
 
另外一个临床实验较为积极的是和记黄埔阿斯利康合作开发的savolitinib,在中国开展的针对MET exon14变异的临床试验数据积极,在31个患者中ORR达到55%。同时,savolitinib在乳头状肾细胞癌及EGFR+的非小细胞肺癌中与EGFR TKI合用,均有积极早期数据,前景值得期待。
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Clinical efficacy data of MET small molecule inhibitors
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Timeline of the approval of MET TKIs for MET exon14 alterations in NSCLC
 
 
靶向MET的耐药机制

 

因不同类型的MET TKI而异,Ia、Ib,如crizotinib,capmatinib等的耐药突变主要发生在激活环区域,如Y1230C、D1228N等,其突变预计可以被II类的MET TKI如cabozantinib及III类MK2461克服。II类cabozantinib等的主要耐药突变与I类U型的骨架不同,主要为F1200、H1094Y、L1195V突变等。总体来看,来自MET激酶活性区域的耐药突变约占耐药机理的三分之一。不同分子骨架的MET小分子大多能够克服相互之间的由激酶区域突变引起的耐药机制,从而为良性循环用药提供了多种选择。
 
靶向MET耐药的另一种主要机制为通过反馈激活KRASROS1、EGFR、FGFRVEGFR等旁路信号通路。而MET原生致癌突变的一个显著特征之一也在于经常与其它驱动突变共存,这可能是MET TKI临床应答期相对较短的原因之一。在临床实践中,这就需要对不同的耐药机制进行具体个性化分析,从而选择合适的组合疗法或者贯续疗法来克服其相应耐药机制。
 
MET的耐药机制还可以来自自分泌(autocrine)、旁分泌(paracrine),即由于肿瘤自身持续分泌MET受体的激活配体HGF,提高了肿瘤的抗药性。HGF配体的过量分泌会导致靶向MET的小分子活性发生位移变弱,这也可能是体外活性最高的capmatinib临床疗效较好,而体外活性较弱的crizotinib临床疗效较低的原因之一。
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Molecular mechanisms of acquired resistance to MET tyrosine kinase inhibitors
 
 
小结

 

靶向MET的药物开发过程中主要难点在于有效、可靠的生物标记物的选择,即可靶向患者人群的选择。MET基因拷贝数量的增加一直以来被误认为是一个有效靶点,导致临床开发进展非常缓慢,失败频频。直到MET外显子exon14变异适应症出现,才最终逆袭成功,迎来久违的收获季节。
 
同时,MET的突变人群与EGFR、ALK、ROS1等不同。MET+的患者年龄更大,吸烟患者居多,肿瘤突变负荷接近均值或较高,与免疫疗法合用也许有一定的增敏效果。
 
除了作为原发驱动致癌因素出现,MET过量激活也经常出现在其它靶向疗法的耐药机制中,如EGFR的旁路耐药机制、PARP的耐药机制等。靶向MET exon14变异的成功为其它适应症的开发带来了更多的信心与希望。

参考文献

 

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