原文始发于微信公众号（药时代）：敲黑板了！恺军&司铁 | 肺癌靶向药物红宝书（中篇）
（图片取自网络，版权归拥有者。我们谨向大师致敬！）
开学季，敲黑板了！
军火库决定要出这个红宝书的想法，其实很早了，
没有动力！
因为静下来码字成章，需要的何止是耐心。
WCLC那边在开，国内这边就直接刷屏了。
我们不愿意给大家半成品，
更不愿意让别人在我们喜欢的事上挑出硬刺，
所以牺牲了周末加班把字码齐。
朋友举起酒杯：老弟，干嘛呢，别老码那个了，这么不成熟，快喝啊你！
旁边摆了一瓶江小白，上书：所谓成熟，不过是善于隐藏罢了……
酒是差一点，话暖心。
创新药从业者们，劝君更尽一杯酒，西出阳关全是难。
每一个横空出世的分子，背后全是多少个家庭角色缺位者的付出。
这么回头一想，码字还是轻松许多，一篇小文，致敬那些个忧伤而努力的TKI奋斗者。
本篇为肺癌靶向药物红宝书中篇，重点介绍ALK、ROS1和NTRK靶点和治疗现状。
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恺军&司铁 | 开学有礼！肺癌靶向药物红宝书！
相比于声名在外的EGFR突变，国内ALK突变的关注度要黯淡许多；研发情况来看，三代EGFR抑制剂风起云涌，热闹非凡，而ALK在研抑制剂门庭冷落，只有贝达的恩莎替尼撑撑台面。无他，前者国内突变频率高达40%，后者仅有区区5%左右。
虽然ALK突变频率不如EGFR突变，可是患者突变情况简单、生存周期长，因此ALK突变也被业界誉为钻石突变。可预见的未来，ALK突变将成为NSCLC慢性病管理的典范。
目前ALK抑制剂已有五款药物上市，一代克唑替尼、二代抑制剂3个和三代劳拉替尼。
彼时，克唑替尼凭借先发优势，已经斩获了ALK与ROS1突变的适应症，市场春风得意。本来一直是行业领军者，直到阿来替尼的悄然崛起才败下阵来。
二代ALK抑制剂情景也是各不相同，阿来替尼凭借一线mPFS 34.8个月碾压式的疗效，已经跻身各大指南的首选，而且阿来替尼还解决了克唑替尼的脑转移治疗不佳问题，堪称强势逆袭。
布加替尼在二线使用效果最佳，mPFS16.8个月，而且耐药后对于三代药物劳拉替尼比较敏感，可以与之无缝连接，市场上崭露锋芒。
色瑞替尼则略显尴尬，一二线使用临床都不占优势，市场前景堪忧。
三代抑制剂——劳拉替尼三线使用时其中位持续时间高达19.5个月，此外作为三线甚至五线药物使用，ORR依然达到39%，宛若成了二三线耐药的最后屏障。
已经凭借埃克替尼在肺癌市场站稳脚跟的贝达，其恩莎替尼疗效上比肩众多国内优秀二代抑制剂，在国内放量上具备优势，有望后发制人。
克唑替尼和劳拉替尼的发明人崔景荣女士，独立门户开办了TP Therapeutics公司，着眼开发四代ALK抑制剂——洛普替尼（也算二代NTRK抑制剂），其实在ALK治疗上相比于劳拉替尼并不占优势，反而是NTRK和ROS1耐药中效果突出。相同靶点的恩曲替尼亦如是。
国内市场上，虽然阿来替尼已经跻身CSCO指南首选，不过由于克唑替尼已经进入了医保目录，价格的劣势也让阿来替尼放量速度略显滞缓。不过ALK的治疗现状目前来看，已然清晰明了：阿来替尼或者恩莎替尼等二代TKI+劳拉替尼的组合将会备受瞩目。虎踞龙盘，雄鹰搏兔，这场国内84亿的市场争夺战将会随着上述药物在医保目录的进入而愈演愈烈，唯一可以确定的是ALK的治疗将如《我不是药神》那样慢病化。
如果说ALK在庞然大物的EGFR突变面前存在感太低的话，那作为ALK小弟的ROS1简直是“无人问津”。这主要是：①ROS1突变频率更低，只有2%左右，患者人数少；②ROS1与ALK存在高度的氨基酸同源性，患者人群特点也相似，ALK抑制剂治疗效果不错。
加上2019年8月获批的NTRK抑制剂恩曲替尼，ALK、ROS1和NTRK铁三角的关系算是确定了，这也是我中篇分类的原因。
全球共有四个药物获批ROS1的治疗：克唑替尼、色瑞替尼、劳拉替尼和恩曲替尼。
一线治疗效果来看，克唑替尼和其它抑制剂效果相差无几，mPFS在19个月左右，美中不足的是对脑转移患者的治疗效果不佳。
从2019年V7的NCCN指南可以看出，2019年8月上市的恩曲替尼凭借疗效上的优势，不到一个月时间，就和克唑替尼并驾齐驱，成为了首推药物。劳拉替尼对多个耐药突变都有效，依旧是耐药后的不二之选。
而国内ROS1治疗有些差强人意，只有克唑替尼获批上市，国内ROS1在研抑制剂寥寥无几，泽璟生物和亚盛两个ROS1抑制剂进入了临床I期。不过未来几年，针对脑转移、耐药的劳拉替尼、恩曲替尼会相继进入国内，届时ROS1的治疗也有望得到进一步改善。
2018年11月，腊月将至，寒风凛冽，草木凋零，屋外一片肃杀。医药朋友圈却热闹非凡，被一个药物刷屏了：“广谱抗癌神药”——拉罗替尼，针对17种不同癌症治疗总体有效率为75％。一时间风头无二，简直是伊马替尼听了会沉默，Keytruda听了会流泪的节奏。
细细推敲，不难发现，当时拉罗替尼的新闻大多有吸引流量、标题有失公允的意味。不过拉罗替尼确实是首个不限瘤种，只根据生物标志物的小分子靶向药物，K药是首个生物药。美中不足的是，拉罗替尼针对的NTRK阳性瘤种仅占1%左右。跑远了，我们回到网红靶点—NTRK上。
原肌凝蛋白受体激酶(TRKs)包含三个家族成员TRKA、TRKB和TRKC，分别由NTRK1、NTRK2和NTRK3编码合成。与ALK融合激酶一样，当NTRK基因发生重排或融合后，导致的新TRK蛋白将不再依赖于配体而持续激活，驱动肿瘤的发生和进展。
NTRK重排或融合基因产物尽管在多种肿瘤都有表达，不过频率非常低，只占所有瘤种的1%左右。在分泌性乳腺癌、细胞性或混合性先天性中胚层肾瘤和婴儿纤维肉瘤等罕见瘤种突变频率高达90%以上。
目前，FDA已经批准拉罗替尼和恩曲替尼用于NTRK融合突变实体瘤的治疗。真是看出了其突出的疗效，2019年V7版NCCN指南也马不停蹄，把拉罗替尼和恩曲替尼纳入了NTRK阳线的一线治疗。
自2014年拉罗替尼进入临床试验后，短短四五年时间，已经有两个药物获批上市，针对于一代耐药升级版的二代NTRK抑制剂LOXO-195、洛普替尼……也进入了临床II期。
在TKI抑制剂研发逐渐驾轻就熟的今天，迭代更换愈加频繁，如同走马观花。耐药问题屡见不鲜，上市两年时间更会有下一代药物闪亮登场，堪称科学家与大自然法则间“生死时速”的赛跑。
临床疗效上来看，恩曲替尼和拉罗替尼不相伯仲，多种肿瘤的客观响应率在60%左右。恩曲替尼的mPFS为11.2个月，mOS为20.9个月，拉罗替尼两项指标未达到终点。
根据GlobalData数据库的预测，2025年“first in class”的拉罗替尼销售额为8.46亿美元，恩曲替尼略逊一筹，销售额为3.99亿美元。
如同EGFR、ALK等TKIs，NTRK抑制剂也逃脱不了激酶抑制剂的共同命运：耐药突变。NTRK抑制剂耐药主要原因是激酶溶剂前沿G595R和G623R位点的突变。原本位阻较小的甘氨酸变成了位阻较大的精氨酸和半胱氨酸，阻碍了化合物与突变TRKs的结合。
包括LOXO-195 、TPX-0005和ONO-5390556等二代NTRK抑制剂已经在临床早期初见锋芒，也让大家看到了临床治疗的希望。
NTRK在临床治疗和市场的大获成功也引起了国内众多药企的注意，开始了NTRK课题的立项研究和IND申报工作。由于NTRK在各瘤种突变频率低，患者招募相对困难，临床试验都以“篮子试验”来开展，NTRK临床的设计、开展也会成为中国实力派药企的分水岭。
作为指南上游的药物家族，免疫一会儿还拿不到那么多一线兴奋的数据，
多年以后，今天的文字也许能记录些许TKI奋斗者们的痕迹。
我们也有理由相信类似KRAS、RET……突变也将逐一攻克，有相应的新药上市。
剩下这些个，我们下周一将在肺癌靶向红皮书的终结篇娓娓道来。
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