Nature子刊:山东大学发表艾拉莫德综述文章

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Nature子刊:山东大学发表艾拉莫德综述文章

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2019年9月3日,山东大学齐鲁医院、先声药业转化医学与创新药物国家重点实验室、山东大学深圳研究院三家单位联合撰写的综述文章在《Nature》子刊《Bone Research》上发表,题目为“Iguratimod: a valuable remedy from the Asia Pacific region for ameliorating autoimmune diseases and protecting bone physiology”。文章通讯作者是山东大学齐鲁医院风湿科主任医师舒强教授。
这篇综述重点介绍了艾拉莫德(iguratimod)在改善自身免疫性疾病和骨保护方面的最新进展。
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(图片来源:网络)

发生异常免疫反应的病症被称为自身免疫性疾病。症状和体征包括发烧、疲倦乃至严重炎症。美国国立卫生研究院(NIH)估计约有2350万美国人患有自身免疫性疾病,其次是2200万人患有心血管疾病,900万人患有癌症。然而,美国自身免疫相关疾病协会(AARDA)的统计数据显示,约有5000万美国公民患有自身免疫性疾病(https://www.aarda.org/)。这两组数字之间存在较大的差异是因为NIH基于流行病学仅识别24种自身免疫疾病,而AARDA列出了约80种疾病。然而,某些统计数据表明有100种由自身免疫反应引起的各种疾病,另外40种疾病具有自身免疫背景。此外,自身免疫性疾病也被列为全球所有年龄段女性的十大危及生命的疾病之一。最近,一份报告显示,过去三十年来自身免疫性疾病的发病率增加了19.1%。最常见的自身免疫性疾病包括乳糜泻、1型糖尿病、炎症性肠病、多发性硬化症、牛皮癣、系统性红斑狼疮和风湿性疾病,特别是类风湿性关节炎RA)。据报道,后者的年增长率为7.1%,且持续增长。除遗传因素外,环境条件和地理位置也是风湿病增加趋势的主要因素。RA是主要影响患者关节的最重要的炎性疾病之一。估计世界总人口中约有1%受RA影响,女性的发病率高于男性。此外,个人生活方式和遗传也是RA的危险因素,例如,吸烟者的风险高于不吸烟者,而患有HLA-DR或QKRAA基因的个体风险也较高。

与其它自身免疫性疾病一样,RA的病因尚不清楚。目前临床上主要基于症状对患者进行经验性治疗以减轻其症状。这些药物包括NSAID,例如尼美舒利和双氯芬酸,类固醇,例如泼尼松龙和地塞米松,和改善疾病的抗风湿药(DMARD),例如甲氨蝶呤(MTX)和抗IgG抗体

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艾拉莫德是一个相对较新的DMARD,主要用于通过抑制细胞因子和免疫球蛋白,即IL-6、TNF-α、IL-17和NFƙB通路来改善RA。
2008年4月,艾拉莫德由先声药业与天津药物研究院申报NDA获得CFDA受理。2011年8月25日,先声药业的艾拉莫德在中国获批,于2012年2月10日上市,商品名为艾得辛®(Iremod)。目前艾拉莫德已被列入中华医学会类风湿性关节炎诊疗指南、日本类风湿指南、亚太类风湿指南,成为三本指南推荐用药。根据国家风湿病中心CRDC数据显示中国患者已有近10%患者应用,且疗效持久,安全稳定。
这篇综述强调了艾拉莫德在自身免疫性疾病和骨保护中的作用。作者建议,与其它DMARD药物相比,艾拉莫德的独特作用方式及其良好的患者反应使其成为一种合适的抗风湿和骨保护药物。

作用机制方面,艾拉莫德属于甲磺酰苯胺类化合物,RA实验模型临床试验中被发现它可以影响几种抗炎和免疫调节通路。它通过破骨细胞生成抑制和成骨细胞分化对感染关节的骨代谢具有合成代谢作用。此外,其对血清IL-6水平的下调作用使其优于常规NSAID药物,例如尼美舒利。据报道,它还具有较低的胃肠道溃疡性能,这是临床医生对抑制环氧合酶-1(COX-1)以减轻炎症的NSAID药物的主要关注点。Tanaka等人的研究表明,艾拉莫德选择性抑制COX-2分泌,后者降低前列腺素E2(PGE2)的水平,而前列腺素E2是炎症的主要来源。此外,在两项不同的研究中,当用艾拉莫德治疗培养的成纤维细胞时,COX-2 mRNA水平和分泌物减少,直接影响PGE2炎性渗出液水平并改善小鼠模型中的炎症。

艾拉莫德对于参与炎症级联反应的各种细胞(特别是APC,即巨噬细胞)的作用机制及其功效已经被广泛研究艾拉莫德已被证明可成功抑制各种炎症细胞培养物中的IL-6、TNF-α、IL-8、IL-1β和单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)。由CD4+ T淋巴细胞分泌的相对较新的细胞因子IL-17被认为与TNF-α同等重要,并且已被报道为RA滑膜环境中主要细胞因子之一。

某些自身免疫疾病,例如RA,发生之时,一种称为类风湿因子的Ig(IgG)增加,对其活性的靶向可以被用作诊断和治疗的重要临床工具。据报道,艾拉莫德可提高有症状的临床RA患者的ACR20反应率,并降低RA患者的IgG、IgM和IgA水平,而不影响B淋巴细胞的增殖。

据报道,艾拉莫德可降低骨保护素和RANKL,但在临床试验中6个月和12个月后不会影响DKK-1。此外,艾拉莫德的效果并不逊色于MTX。另一项研究中,RA患者治疗后12周和24周,研究者在临床和体外成纤维细胞样滑膜细胞培养物中评估了单独使用艾拉莫德或与MTX联合使用对骨保护素和RANKL的抑制作用。所有研究均显示,艾拉莫德抑制RANKL和骨保护素表达,导致RANKL/OPG比率降低。结果还表明,艾拉莫德和MTX的组合对OPG和RANKL具有协同降低作用,比单独使用的结果相对更高。

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该综述文章共11页,内容非常丰富详实,除了上面介绍的作用机制、细胞因子、抗体产生、其它DMARD药物与艾拉莫德的对比、骨保护之外,还回顾了艾拉莫德在类风湿性关节炎、各种疾病(炎症性疾病、其它自身免疫性疾病、癌症相关疾病、神经退行性疾病)方面的研究进展、艾拉莫德相关的不良反应,等部分。

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参考资料:
  • Iguratimod: a valuable remedy from the Asia Pacific region for ameliorating autoimmune diseases and protecting bone physiology (Bone Research (2019) 7:27 ; https://doi.org/10.1038/s41413-019-0067-6)
  • 超100个药物上市 超400个候选 攻克RA还要多久

  • 先声药业“转化医学与创新药物国家重点实验室”获批

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