Nature前沿 | 近朱者赤 近墨者黑 近瘤者被“色诱”!

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虽说科学对肿瘤的研究已跨入新纪元,但肿瘤细胞似乎始终有更多的秘密和暗招,使人类永远无法比它高过一头。但是,人类始终没有气馁,也绝不会放弃对“肿瘤密码”破解的努力。近期,一些科学家对肿瘤细胞新的研究发现发表在《Nature》杂志上,研究结果揭示了,这群欲转移成功发展自己的肿瘤细胞,是如何获得自己生存所需要的Niche。这一研究将使我们更好地理解肿瘤细胞强权使自己生存、强大并对治疗产生抵抗的行为方式。
肿瘤细胞活下来,也需要一个“舒适区”
首先,我们来解释一下Niche。嗯,这个单词,词典上翻译为“龛”。但“肿瘤细胞龛”我想大家应该是不明白的,至少笔者是看不懂的。深入研究,哦,原来如此。Niche,笔者赞同把它译为“老巢”——肿瘤细胞的“老巢”,用当下时髦的话,也可叫做“舒适区”。其实,Niche意指一种微生物环境,一个肿瘤细胞所赖以生长的特殊的微环境,也可简单理解为肿瘤细胞的生长环境。这种微环境可以控制细胞的数量、细胞分化还是不分化等各种各样的细节。这个微环境包括了免疫系统、成纤维系统、内皮细胞,还有细胞因子、生长因子等各种信号分子[1][2]。
应该不难理解,Niche对肿瘤的生长起着重要作用。因此,肿瘤细胞为了存活和强大会不择手段为自己建立这个“舒适区”。下图是一个比较基本的肿瘤干细胞Niche。看上去好像超级错综复杂,实际上也是!好了,我们看看就好,点到为止,钻进去怕会出不来!

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肿瘤干细胞niche(图片来源:资料2)

“追踪”破解了肿瘤细胞的“行为方式”:千万别和肿瘤细胞做“邻居”!
该研究的核心思想是:科学家们采用一种“标记法”,可将肿瘤细胞在转移后为自己建立“Niche”的过程放映在我们的眼前。
为了将肿瘤细胞的“行为方式”曝光,一群来自Ilaria Malanchi实验室的科学家采用一种标记法:mCherry niche标记系统[3],对老鼠体内转移至肺部的乳腺癌细胞进行了染色标记。然后发现,肿瘤细胞会对在其周围那些干干净净的邻舍细胞释放一种具有“细胞侵入性”的荧光蛋白,而这些邻舍细胞会友好地把这种蛋白当做“礼物”进行吸收。然后,事情就这样发生了(不要眨眼):在这些吸收了“礼物”的邻舍细胞中,竟然能够识别到在肿瘤细胞上进行的染色标记;而在离肿瘤细胞更外围的细胞中没有发现染色标记(逃过一劫)!
德国Fritz Lipmann研究所Alessandro Oris实验室的研究数据同样证实:这些被“着色”,即被“收编”了的内圈细胞,从此以后将生产与正常细胞(外圈的幸存者)不同的蛋白![4]
笔者读到国外媒体相关报道,把肿瘤细胞的这种“行为方式”称作“穷凶极恶”![5]

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mCherry niche标记系统(图片来源:资料3)

不仅仅是“着色”,更是退化为“干细胞样”
“着色”不是最根本的,研究最根本的发现是,这些被识别出带有染色标记的原肺内正常细胞出现了“干细胞样”的特征。这意味着,肿瘤细胞将其诱变,使这些友善的邻舍退化为“干细胞样”细胞——这才是肿瘤细胞释放“荧光蛋白”的根本目的!之后,科学团队在三维细胞培养模型中观察到,这些异变了的邻舍细胞使微环境发生了改变,形成了适合肿瘤细胞“自强”的“舒适区”。
Ilaria本人是研究牵头人之一,“我们这次的研究技术,对于研究肿瘤微环境中细胞的改变达到了前所未有的精确度。”她告诉业界,“这次的研究结果帮助我们理解这些细胞改变与肿瘤生长和转移的关系,这将启发我们研发更有效的临床治疗手段。”
“我们发现,非癌性细胞在肿瘤细胞的诱变下退化为干细胞样细胞,并且投身‘支持’肿瘤细胞的生长。肿瘤细胞正是通过这种‘腐化’邻近细胞的方法,将其身处其中的微环境,改变为自己生存所需要的niche。” [4]。
笔者再来最后总结一下(看这里),一言以概之,这些无辜的邻舍细胞,被肿瘤细胞“射中”,变成了肿瘤细胞的“同伙”,形成肿瘤干细胞niche。
哎。。肿瘤的世界,为什么总是“坏伯伯”的力量更加强大!
科学家并没有到此止步。Ilariat团队与Wellcome Trust/MRC 干细胞研究所的Joo-Hyeon Lee联手,试图回答更多问题。他们希望进而探索,这些细胞被诱变为“干细胞样”细胞后,究竟对niche的改变有多大的危害。
科学团队使用未出现染色标记的肺细胞(幸存者),和出现染色标记的肺细胞(退化者)分别组成肺脏类器官,也称为“迷你肺”。
结果发现,幸存者肺细胞所组成的迷你肺,大部分为肺泡上皮细胞,排列为整齐的肺泡,也就是发生气体交换的气囊。相比之下,那些退化为干细胞样肺细胞所组成的迷你肺,就发现存在出乎意料的细胞类型——当然都是些不被期待的类型。
Joo-Hyeon Lee是文章的联合作者之一,“我们惊人地发现,这些变成了干细胞样的细胞会释放一种蛋白,邻近细胞都会接受这种蛋白,而一旦接受这种蛋白,它们就会自变为不同的细胞类型。”自变!这证明,肿瘤细胞对于”挟持”邻近细胞威力巨大,让它们轻易就愿意改变自己。
笔者想说,肿瘤的世界,似乎永远是一个与“邪不胜正”背道而驰的世界!笑不出来。
研究提供一个工具,不仅局限于肿瘤领域
研究者认为,这个研究方法提供了一个研究工具,可以更好地识别肿瘤的生长和转移;也提供了一个临床工具,可以为患者评估肿瘤细胞对治疗的应答[5]。
研究者希望更多科学家可以进一步深入这一领域的研究,发现肿瘤细胞如何改变周围“邻舍细胞”以强权获得自己能够生存、强大并产生治疗抵抗的“舒适区”,即Niche。
研究者还表示,这一研究方法不仅局限于肿瘤领域,它可以用于研究各种人体不同细胞之间的相互作用。
全球新药研发大军一直在攻城克坚,不断在各个领域取得新的进展,其中,肿瘤领域捷报频传。衷心祝愿:
明日长缨在手,直捣肿瘤老巢!
参考资料:
  1. https://zhuanlan.zhihu.com/p/48405899

  2. The Cancer Stem Cell Niche: How Essential Is the Niche in Regulating Stemness of Tumor Cells?

  3. Luigi Ombratoet al. Metastatic-niche labelling reveals parenchymal cells with stem features.Nature. 2019 Aug;572(7771):603-608.

  4. https://medicalxpress.com/news/2019-08-cancer-cells-corrupt-healthy-neighbors.html

  5. https://www.genengnews.com/news/cancer-cells-goad-neighboring-cells-to-become-more-stemmy
  6. 水平、时间有限,错误难免。欢迎批评指正!了解详情请阅读原文。

  7. 仅供个人谨慎参考。图片来源于网络,版权归拥有者,衷心感谢!

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