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药时代专栏作家 | 鲍恺军

PD-1/L1兴风作浪,江湖里门派繁杂,英雄众多,远战近攻看上去都伤害不小。已成规模的八大门派,都在各自的布局里,快马加鞭,尘土飞扬,四目放光,一派杀气。

正文共:5526字21图

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(图片来源:网络)

PD-1/L1江湖有多大风浪?先看看两组PD-1战报数字。

Frost&Sullivan数据显示,中国肿瘤药物市场由2013年的830亿元人民币增长至2017的1,390亿元人民币,复合年增长率为13.7%。预计自2017年起到2030年,抗肿瘤药物销售额将以12.6%的复合年增长率增长至6,540亿元人民币,主要原因是中国的癌症患者不断增加,以及新的肿瘤免疫疗法和靶向药物疗法的进一步普及。

2019年Q1坊间数字:

  • K药5亿+,2018年9月21日全国开售

  • O药3亿+,2018年8月28日全国开售

  • 君实7908万,2月26日全国开售,30天

  • 信达6700万,3月10日全国开售,20天

有了药的四大厂都很威武,但估计都没完成目标。

君实便宜,信达临床口碑不错,两家预估均能首年过10亿。

已经5月份了,恒瑞即使上,给他个营销效率加持,先抢它三个亿不成问题。

累计一年干掉42亿,很浮夸。

结果归于一点,伏笔早已埋在千里之外。

这场注定风波大起的江湖游戏,

八大门派放下的每一颗棋子,

都是过亿级投入,

往上游深扒硬核节点,

才能有群众吃瓜看图之外的意见收获。

(八大门派:MSD,BMSRoche,AZ,君实,信达,恒瑞,百济)

笔者尝试总结了大热场面的四大操盘节点,供各位药粉收藏。

靠 谱 的 种 子

节点

国人无靶,跟着创新有专利的就好,剩下决定种子潜质的就是药效学上是否真的具备me better。

插一句,旷野之中暂时我还没看到国人单抗方面真正first in class种子,更别谈什么best,best是伪命题,史上的best很多时候都是靠几代科学家运气的事儿,我们踏踏实实做好me better抢前三就不错啦。坊间戏称为me3

这一块的管理,其实是有很多讲究的,科学家团队要真的管出过成果,要真的了解中国审批,要真的不受资本蛊惑冷静布局。说的容易做到难,海归已在长三角大湾区扎堆,故事的起点还是第一个靠谱的种子。

靠谱的种子解释为临床前阶段的体外特征,主要有亲和力特异性免疫原性Fc段特征功能试验五个方面。(非专业人士可直接跳过,笔者也不爱看)

亲和力决定了药物疗效、最佳剂量和副作用程度。最理想的情况肯定是每个抗体都能够百分百结合抗原,发挥最大效能。评价亲和力有两个常用数据,EC50 和 IC50,EC50指的是半数效应浓度,指药物在引起 50%最大效应变化时的浓度,IC50指的是半数抑制浓度,指某种抑制剂实现最大抑制效果 50%时的浓度。EC50和IC50数值越低,单抗的亲和力越好,临床达到治疗效果的最佳剂量相对更低。目前不同公司单抗药物检测技术不同, Nivoluamb使用离子共振技术[14]、Cemiplimab和Sintilimab使用ELISA夹心法测定,不同研究实验方法不同,所以EC50和IC50不能横向比较。韩国建国大学数据显示,对于PD-1抗体,Pembrolizumab、Nivolumab与PD-1的亲和力分别为400pM、1.45nM,远高于PD-L1与PD-1的亲和力8.2μM。

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除了EC50和IC50数据以外,对于Nivoluamb、Pembrolizumab和Cemiplimab都经过了S228的修饰,经过S228P的修饰,能够避免lgG4抗体体内发生重链重组从而使抗体结构更加稳定。而Sintilimab和Toripalimab 的修饰数据未知。

特异性越差脱靶副反应越强,最理想情况是只针对标靶细胞绝不误伤正常组织,免疫组化证实nivolumab特异性结合PD-1,不与其他免疫球蛋白超家族成员,例如CD28、CTLA-4等发生作用,其他类型单抗类药物没有进行详细披露。

免疫原性是单抗本身被免疫系统当作抗原,产生抗药物抗体(ADA),ADA 会加速单抗药物的清除,达不到疗效,其中会有中和抗体或其他机制干扰妨碍药效的发挥。ADA会加速药物的清除,,必须不断增加使用量和频次,同时也会增加机体过度免疫反应带来副作用,单抗的免疫原性越低越好。在Nivolumab的CA209066研究中107位患者中仅有6位(5.6%)患者出现ADA,其中未检测出中和抗体,综合6项临床研究的数据,也仅有0.3%的患者持续表现出ADA阳性。而且无论ADA还是中和抗体,它们的存在都与超敏反应、输注反应或药物失效无关,可以认为nivolumab在临床上是没有免疫原性的。pembrolizumab临床试验中1289名患者有26名(2.01%)出现ADA,这26位患者中有4位进行了中和抗体检测,显示1位中和抗体阳性,其他药物中也能看到,Cemiplimab在实验期间77%实验动物出现了ADA,Sintilimab几乎所有实验动物中都出现了 ADA,Toripalimab 10%的实验动物在会出现ADA。

Fc段特征直接影响到T细胞存亡和活性。原因是由于PD-1抑制剂靶向的目标是T细胞,而有ADCC和CDC效应的单抗Fc段与目标细胞结合,会造成T细胞失活。于PD-L1抑制剂,保留不保留ADCC作用,就看PD-L1在T细胞和肿瘤细胞上哪个表达占优势。简单来看就会有3种表达情况,如果PD-L1在肿瘤细胞表达占优势,如第1种模式,那么保留ADCC作用,是有利于增强杀伤肿瘤细胞;如第2种模式,肿瘤细胞和T细胞PD-L1表达差不多,那么保留ADCC作用,就会折损一部分T细胞;如第3种模式,T细胞表达PD-L1占优势,那么保留ADCC作用,只会杀伤T细胞,对杀伤肿瘤细胞不利。对于Ipilimumab具有ADCC作用的IgG1单抗,具体机制是Treg细胞组成性表达CTLA-4水平明显比CD8+ T细胞高,导致Treg细胞被巨噬细胞等删除,而保留CD8+ T细胞发挥作用。

IgG1、IgG2 和IgG4的半衰期约为21天,而IgG3半衰期太短在2. 5~7天范围内。因此,目前开发的单抗药物基本上都是IgG1、IgG2 和IgG4 这3种类型。IgG1具有很强的ADCC作用,Atezolizumab是对IgG1进行了修饰,改造了Fc段的糖基化,使之不能结合Fc受体,IgG2不能结合Fc受体,所以无ADCC作用,IgG4结合Fc受体的能力很弱,所以有微弱的ADCC作用,最后通过功能性实验可以说是对前述体外特征的进一步验证。对健康供者细胞进行的实验证实,在有抗原刺激的条件下,低浓度的nivolumab就能够显著增加T细胞的增殖,并促进IFN-γ和IL-2的释放,同时并不会导致非特异性淋巴细胞的激活。

方向若有了,拼一个靠谱的种子,要看领军科学家的执行了。

要插一个腾讯鹅厂的故事,马叔发现即时通讯的机会,夜不能寐,分秒必争,当下决定抽调三支精兵部队,分三地同步开发微信。张小龙FOXMAIL之后无精打采,天时地利人和,拿下微信项目,其它两个组被迫退出。马叔花钱输了两组,赢了一组,估计千万级。马叔坦然,研发就这样,抢时间。TMT领域的例子,正戏剧般地在单抗领域复制

在一个管理优质的研发机构中,多梯队、多路径的布局范弗里特弹药量的密集投入开发,华为这么说一句,几千亿花进去了,吓坏半代人。

本质上顺序是,有了能力,有了项目管理,有了视野,最核心的还是有钱。

复习一下2018年研发投入图,的确是勇敢者的游戏。

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港城一厂的双抗已入组多人,目测进度比MSD还要快,这个故事告诉我们,一厂态度明确:人I期我立项,人II期我I期,人ASCO我加速,有机会就超你,没机会我不大赔。

对种子都下手这么狠,的确在意识形态上已超越一批小厂。

临 床 速 度

节点二

进度的重要性在我前面的文章里已写了狠多了。

近日拜访客户时又被吓到。

前几日遇某重要肿瘤科试验负责人,大呼:“拯救病人之前,先救救我吧,试验太多了!”

他把手一挥,指向了不远处捧着电脑,一脸倦容挤在办公桌拐角的年轻C农们,

“你看,我这一屋子的CRC,没完没了的入组,病人不够用了,我也忙不完。”

“主任,盒饭来了,给你腾个桌子吃吧。来,对不起,小伙子,让一让。”

护士的尖叫声穿梭过拥挤的C农。

“好!待会还有个领导交办的病人,经济可以,白紫加K药吧。”

我走出办公室,看到港城一厂的第三位C农来得迟了,没有桌子,自己趴在门口死守入组。

这是一个真实的场景,配点数字比较好理解。

下面这几张图可以看到明显的系统压力,资本做了推手,看到这些数字不免联想到小黄车。

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2018年肿瘤临床试验320项,同比增长56%,肿瘤试验患者招募规模达到4.95万人,同比增长225%。目前肿瘤试验临床费用在15万元/人左右,按2018年肿瘤试验患者人数测算,有望达到75亿元市场规模。未来临床试验人数有望增长至20万人,占年新发肿瘤患者的5%左右(20/400),总临床费用有望攀升至300亿元。

PI琅琊榜如下:

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贵圈的确有点浮夸,你玩不玩吧?

八大厂的肯定连忙点头。

为推进试验进度,本土团队可以说还是有很多中国手段的超越:因地制宜,分散外包;不差钱,你开口不还价;公号结合,线上线下一同找患者;多渠道多手段协同,销售人员协助。

这些还都是很有效哒!

质量不敢乱的基础上,试验的进度的确会影响一个药的战机,第三个是港城一厂PD-1先上,还是进口的PD-L1先上,还是有差异的。差异在哪?肿瘤专家们的档期就那么多,谁做,谁先开始做,谁先做完,谁先去ASCO发数据,这些都是火力点,一旦没抢到同靶前三的兴趣点,档期满了,兴趣够了,专家们只能说对不住了。一旦说对不住的人多了,你就只能玩价格战了。

所以按照历史规律来大胆判断,由临床进度决定的生死,PD-1还有最多三个位子,PD-L1最多最多也还有三个位子,后面就是双抗、三抗、ADC、CAR-T了。

生 产 控 制

节点三

此节也很重要,百济Dr.吴在接受采访时说,

我不去评论价格战,每个公司有自己的策略,还是那句话,产能肯定是大问题。因为你要再扩产,罐子需要重新申报生物制剂它的发酵罐只要尺寸变了,就必须要申报,要和原来临床试验的进行对比,这其中包括了很多的比对,而注册又是一个过程。

不过,上一个台阶来看,国人在生产方面各行各业都拿手,所以不想言多,技术已经到了这个关口,种子没有硬伤的情况下,控制在400美元/g左右是行业共识。

罐子越大,肯定越省,国产厂买罐子从不手软。下图是国产大厂罐子规模:

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营 销 效 率

节点四

鲍恺军 | I/O 这一年 —— 产品加速上市,热度加速折旧

I/O热度加速折旧,投资人眼下看的更多是后两步怎么走,一个是瘤种布局,一个是营销队伍。

也合乎情理,笔者拿沙坦药物的迭代做过PD-1药物对照,第四个药物基本在药效差异性上就很难了,没有头对头做出优效,后面还是得靠营销。中国市场尤其如此,曝一张是坊间大厂兵力部署图。

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人数虽然不是唯一营销要素,但代表了市场深入的现值。

贝伐进医保花了7年,传到县里应用花了8年,这是以往进口产品的速度。

现在港城二厂的货还没发就进指南了,第二年没过完进五本指南了,临床上跨症占60%以上。

县医生从听到港城一厂的药,再到处方这个药就两个月,营销可以在患者买药时手足综合症的药膏都附送了。港城一厂在三线省城都200个兼职销售了。

这是国人高铁赶英超美的雷同画面,振奋佩服的同时,为进口大厂捏汗。

后市中,无锡大厂被同业看好,其他看衰。

眼界毕竟局限,笔者认为种子、临床、生产、营销这四大节点之外,也有些要紧的,比如说团队构成、瘤种布局、审批风险、指南路径、医保可及性,一文无法尽述,但这些都是由上述衍生出来要关注的后手,基础设施没有,啥都没有。

郎平教练曾经接受采访时表示:

世界级的强队,不能有明显的短板。

瞄准差距,扬长避短,看看短板,是本文给看官们的角度,网文不够严肃严谨。

PD-1/L1兴风作浪,江湖里门派繁杂,英雄众多,远战近攻看上去都伤害不小。已成规模的八大门派,都在各自的布局里,快马加鞭,尘土飞扬,四目放光,一派杀气。

波澜开阖,如在江湖中,一波未平,一波已作。” ——宋姜夔

姑苏二厂调研时对研报人员说到未来:按照历史经验!国产:进口=4:1,国产四厂:国产其他=4:1。

也许吧,江湖只是比喻热度,不管怎样,国家愿意看到创新发展,国药愿意看到抱负实现,国人愿意看到药价亲民。

参考来源:

1、国产单抗迎来上市潮,四要素决胜千亿级市场 光大医药团队

2、2018年中国肿瘤临床试验蓝皮书 Eric 临床试验招募信息

3、PD-1/PD-L1抗体作用机制的结构基础 Armstrong 生物制药小编

4、单抗制备的过程模拟和经济性分析 林东强《化工学报》

5、PD-1的竞争不在于价格,而在于产能 经济频道_中华网

6、PD-1单克隆抗体体外特征可变 搜狐健康

7、鲍恺军 | I/O 这一年 —— 产品加速上市,热度加速折旧

8、PD-1抗体专利报告丨最热抗癌新药背后的专利布局、研发策略和相爱相杀

备注:本文代表作者个人观点,仅供感兴趣的朋友个人谨慎参考。欢迎朋友们探讨指正!图片来源于网络,版权归拥有者。衷心感谢!

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鲍恺军,Simcere集团创新药营销高级总监,毕业于南京大学,师从国内管理专家赵曙明教授。在医药行业先后从事产品管理、营销管理以及商业并购14年,在自体免疫、心脑血管、肿瘤免疫领域有丰富运营经验,参与国家级疾病数据中心建设行动,主导临床药学慢病管理软件——药赛智能的开发和运维,熟悉国内热点医药市场的动向与趋势,《医药经济报》特约撰稿人。

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