CM082故事连载之二 —— 一幅蝇头小楷《心经》

原文始发于微信公众号（药时代）：CM082故事连载之二 —— 一幅蝇头小楷《心经》

前言：

《药时代》发了CM082故事的第一篇《和平年代的民族英雄》后，收到很多反馈。不少朋友希望尽快看到续集，看来不好让大家久等，趁新年假期再写一篇，以答谢关注CM082项目的朋友们。

我在张江药谷的办公室墙上，挂着一幅蝇头小楷的书法作品，是佛经的《心经》。260个字，每个都只有半个指甲大。每当有朋友来我办公室问起这幅书法，我都会给他们讲：这是一位眼睛复明的业余书法家老先生的作品。

这幅书法的作者是倪正炎老先生，现在70多岁了。我和倪老先生结缘是因为CM082新药。

（一）

2011年初，Xcovery公司和卡南吉公司分别在美国和中国顺利完成了CM082新药（美国代号X-82）的临床前研究。一个月以后，美国的肿瘤临床I期试验就启动了，到年底完成的病例虽然不多，但已显示出良好药效和极低毒副作用，证实了梁从新博士设计这个药的主要目标：降低抗肿瘤明星药舒尼替尼的毒副作用，但保留其药效。

舒尼替尼是由抗肿瘤靶向药的先驱美国Sugen公司开始研发的，是新药研发史上一个里程碑。从新从90年代早期参与舒尼替尼的研发，十几年里一直做到这个项目的主要研究发明人。后来Sugen公司被Pharmacia收购，随后Pharmacia又被医药巨头辉瑞并购，主要都是为了舒尼替尼。

舒尼替尼在辉瑞旗下作为肾癌一线用药上市后，取得了巨大的成功。但它有抗肿瘤药普遍的大问题，就是毒副作用太大，不能连续给药，也难与其他抗肿瘤药联合用药。降低舒尼替尼的毒副作用，是从新多年想要攻克的一个难题。CM082新药就是按照这个思路，依据他总结出的新的药代动力学假说和模型设计出来的。X-82的临床初步结果证实了他的设计思路可能是对的。

由于X-82在临床I期试验中表现出的极低毒副作用，美国FDA批准了Xcovery进行非肿瘤适应症的临床试验 ，第一个被从新选中的是AMD（年龄相关性眼底黄斑变性）。2012年11月，X-82的美国AMD临床研究启动。而这时，我们还在卡南吉等待中国肿瘤临床试验的批件。

（二）

人老了，有的人听力退化，有的人眼睛出问题。大多数年老失明都是因为湿性AMD，失明的机理是眼底毛细血管增生，黄斑区水肿并增厚，“照相机”的“底片”坏了。中国每年新发湿性AMD的病例有30万，病人保有量有400万。除此之外，其它类似失明机理的眼底病还有糖尿病、高度近视等病症并发的眼底病，病人总人数超过1000万。这些病人非常痛苦，也给他们的家庭和社会带来沉重负担。

CM082是一个靶向肿瘤药，它能抑制控制新生血管生成的VEGF靶点。VEGF靶向药的最初目标是治疗肿瘤疾病，陆续上市了以舒尼替尼为代表的有机小分子靶向药，和以阿瓦斯汀为代表的生物药，它们的机理都是通过抑制肿瘤里的血管生成，减少对肿瘤的营养供给，通过“饿死”肿瘤来达到治疗目的。依靠同样控制新生血管生成的机理，这类药可以有效治疗多种眼底病。

到目前为止，全世界已有好几个VEGF靶点的治疗眼底病的药上市，包括成都康弘药业的康柏西普。但是这些药都是生物药，目前只能以眼底注射的方式给药。生物药的生产、运输、储存、给药成本都比有机小分子药高很多，还需要眼科大夫定期手工操作把药注射到眼底，效率低，局限性还是太大。而有机小分子化药因为毒性太高，极罕见被允许进行非肿瘤适应症的临床试验。CM082是目前世界上唯一进入眼科临床试验的有机小分子药。如果成功，将是全世界几千万眼底病患者的福音。

（三）

2013年初，卡南吉从Xcovery拿到了CM082在中国的眼科适应症授权,并提交了眼科临床申报。直到2014年底我们才收到临床批件，随后启动AMD眼科临床试验。

2013年上半年，美国的X-82眼科临床试验不断传来好消息。药物的安全性和有效性都得到了初步验证。大多数受试患者的病情得到了有效控制，有的视力有了明显改善。

有一天，我们公司兼职法务专员倪微给我提出一个请求，申请给他父亲提供CM082试用。这可是个难题，我们还没拿到眼科临床批件。虽然国外对于一些无药可治的病，有的会允许病人自愿申请试用没上市的药，但中国没有这样的规定。万一出了问题，搞不好这个项目连同公司都会有危险。我没法答应。

倪微的父亲倪正炎老先生退休前是上海市检察院的领导，他从几岁开始练书法，作品经常在全国展览上得奖。近年老先生一只眼得了湿性AMD，曾接受过一次眼底注射治疗，但他对眼底注射极度不适，坚决拒绝再做，以至于一只眼已失明约14个月了，医生说另一只眼很快也会出问题。家人为了减缓他的病情恶化，让他少用眼，禁止他看书、看电视、看手机，甚至不准写书法。这些事都不能做，对于老先生来说真是生不如死，闹得一家老小不得安宁。

北京协和医院眼科的陈有信教授和搜狐网站合作，做过一个关于AMD的网上问券调查。其中一个问题是：如果你得病面对以下四种可能后果，你最不能接受的是哪一种？四个选项是死亡、失明、失聪、和瘫痪。结果超过一半以上答复选择了失明，远远超过百分之二十几选择位列第二的死亡。可见对大多数人来说，失明是比死亡还可怕的事情。

倪微每过几天就到我办公室来提一次这件事，而且越说越凄楚悲凉，听的人都受不了。我很同情她和她的父亲，但这不是我一个人的事，一直硬着心肠不答应。倪微说：“美国的临床数据已经显示这个药的安全性把握是很大的，不然我也不敢让我父亲来试。我和我父亲都是做法律工作的，都知道这件事的敏感性和后果的严重性。我们可以写书面保证，绝不给公司惹事。”确实，美国已经做了半年的眼科临床试验，有了几十例病例，没出现值得紧张的安全问题。也许，可以让老先生试一试？我对倪微说：“公司不可以给你药，我个人也不可以给你药。有一些试生产的药你知道放在哪里。不过你一定要清楚，如果惹出事来，公司要追究你的责任。”

倪微高高兴兴取了药回家去了。从2013年7月8日起，倪老先生开始按我们临床试验方案的最低剂量，一天一次服用CM082。

开始服药一周多，老先生报告说在眼前原来全黑的区域好像有些感觉。怎么可能这么快，应该是心理作用吧？神奇的是，随着时间一天一天过去，老先生面对窗户慢慢有了光感，慢慢看到窗户的轮廓，门的轮廓；两个来月的时候，他下楼时看到楼下人结婚的喜字是红色的，以前都是黑白片，现在成彩色片了。11月的一天，老先生报告说他把手伸出来，可以清晰看到掌纹！我赶快打电话问在美国的梁博士，你预计到会有这么好的效果吗？他说没有，原来的设计目标是能控制住眼睛病情不继续恶化，视力略有改善，没想到能复明！

（四）

梁从新、倪正炎、唐明

2017年2月，卡南吉公司带着CM082新药项目被贝达药业并购。那时倪老先生服用CM082已经3年半了。交接之前，我把剩下的试生产药送给了倪老先生，可能够吃两年的吧。

“两年后眼科药能上市吗？”

“可能性不大？”

“那两年后没药了怎么办呢？”

“只能到时候再说，可能要去找贝达的丁列明丁博士。这个奇特的临床试验编外病例，对于贝达的眼科临床项目有非常重大的参考价值，他们应该有兴趣继续支持下去。”

到2017年底，倪微来告诉我说，他爸爸在9月份就停了药了。

“奇怪的是，他停药几个月，眼睛病情没有恶化。”

“这真奇怪了！”

我把情况转告梁从新博士，问他怎么解释。他说他也没想到，“这是一个值得研究的新课题。注意观察，以后是不是能够保持。”

观察到今天，又过去了一年，老先生报告说眼睛病情仍然没有恶化的迹象。难道真的治好了？不需要继续给药了？

我打算安排时间去看望老先生，当面跟他确认一下这个出乎意料的结果。

新的一年，我们继续观察吧。

（五）

2014年1月份，倪老先生服用CM082刚半年，视力已经恢复到可以正常写书法，可以到处旅游照相的程度。

要过年了，倪老先生说要请我吃饭，我说我不喜欢吃饭；要见我一面，到那个时候我们还没见过面，我要避嫌，还是暂时不见面吧；要送我一件礼物，我说我不收礼；要送我一件书法，一件蝇头小楷的书法《心经》，…… 等等，这个书法有意义，因为一只眼没有距离感，写不了毛笔字的。如果老先生能把《心经》260个小楷字写出来，没有虚笔没有墨团的话，那就证明他的视力真的恢复了。

挂在我办公室里的那幅蝇头小楷书法作品，就是那次我收下的倪老先生的礼物，到这个月在我办公室里挂了整整5年了。

后记

CM082的眼科临床试验还在贝达药业旗下继续进行，我们还不能断定这个项目一定就会成功，但这是目前治疗眼底病的唯一的口服药临床试验，寄托着人类对于避免失明悲惨命运的希望。

希望贝达药业眼科药早日成功！

2019年元旦于上海

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