从制药界的视角看今年生物诺奖的争议

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从制药界的视角看今年生物诺奖的争议

2018年诺贝尔医学及生理学奖获奖者:

詹姆斯 · 艾利森(左)、本庶佑(右)

谢雨礼博士

2018年10月4日

引子

今年的诺贝尔生理或医学奖,众望所归,颁给了肿瘤免疫疗法。准确地说,是给了革新肿瘤治疗的免疫负调控(免疫检查点)抑制剂药物,包括CTLA-4和PD-1/PD-L1单抗。然而,对于美国的James Allison和日本的Tasuku Honjo获奖,却有不少争议。本文尝试从工业界的角度,谈谈自己对于今年生物诺奖的看法。

正文

首先看Allison的贡献。Allison是CTLA-4单抗药物ipilimumab的缔造者之一。这款药物2011年被FDA批准用于治疗黑色素瘤,被认为是第一个免疫检查点抑制剂药物。

CTLA-4这个靶点是1987年由法国Pierre Golstein实验室发现的(1)。1991年,BMS的Peter Linsley等发现,CTLA-4与免疫共刺激蛋白CD28一样,可以结合B7家族分子,是B7分子的第二个受体(2)。1994年,Bluestone JA等在Immunity发表文章,首次发现CTLA-4有免疫抑制的功能(3)。值得一提的是,Peter Linsley和后来发现PD-L1的Freeman GJ也是这篇重要文章的作者。一年后,James Allison实验室的体外研究,以及美国的Arlene Sharpe和加拿大的华人学者Tak Mak在遗传敲除小鼠中的独立工作,进一步证明了CTLA-4的免疫抑制功能。至此,CTLA-4作为一个药物靶点的原创性发现基本完成。基于这一靶点,先后发现了抗关节炎药物(激动剂)abatacept和belatacept,以及肿瘤免疫药物(抑制剂)ipilimumab和tremelimumab。

从制药界的视角看今年生物诺奖的争议

ipilimumab

Allison这次获奖被人诟病,主要是他在CTLA-4发现中的原创性贡献太少。然而,我们知道,从基础研究到药物开发的距离很远。正是Allison在1996年发表的《Science》文章,为随后CTLA-4抗肿瘤药物的开发奠定了坚实的基础(4)。这篇文章首次在鼠肿瘤模型中展示,用CTLA-4单抗阻断其与B7分子的结合,可以诱导强烈的抗肿瘤反应。针对这一成果,Allison当时所在的UC Berkeley大学申请了一系列专利,这也是VC或者工业界介入开发的必不可少的条件。这些专利先是给了一家叫NeXstar的小公司,后来NeXstar被Gilead收购。当时,业界不看好肿瘤免疫疗法,后来经Allison不遗余力地推广,说服Medarex合作开发。Medarex于1999年从Gilead手中将Allison的专利买过来,并利用自己的人源化单抗技术平台,开发了MDX-010, 就是后来的ipilimumab。Medarex在2004年又将Allison的方法专利交叉许可给Pfizer,用于开发另外一个CTLA4单抗tremelimumab,但一直不太顺利,至今没有上市。2009年,BMS收购 Medarex,并在2011年将ipilimumab推上市,成为第一个免疫检查点药物。

由此可以看出,Allison的科学发现、由此形成的知识产权,以及他执着的推广是ipilimumab上市的关键因素。Ipilimumab的成功,以及在开发中积累的免疫药物开发经验,为后来PD-1的成功奠定了基础。免疫药物与传统药物极为不同,开发过程中面临许多未知和困难,比如临床前模型的建立、临床有效率不高、临床终点需要用OS来判断等。诺奖是奖励科学发现,但没有应用,就失去了意义。从这个角度上看,Allison获奖也算是实至名归。当然他的荣誉确实是基于前面几位科学家以及后来Medarex、BMS等公司无名英雄的贡献,这里面有许多华人科学家,值得我们骄傲。

如果说Allison是站在前人的肩膀上,Tasuku Honjo的获奖可以说是后人成就了他。Tasuku Honjo实验室在研究程序化死亡时(programmed death),无意中发现了PD-1,这也是为什么这个蛋白叫这个名字的原因。这项成果于1992年发表在《EMBO Journal》,当时没有引起注意,人们也不知道PD-1有什么功能(5)。这篇文章利用4株细胞,研究了细胞死亡这一生命基本现象。其中两株细胞的死亡诱导PD-1的表达,这一发现最终导致了今年的诺贝尔奖。另外二株TNF-alpha诱导的细胞死亡并没有诱导PD-1的表达,可惜文章没有做过多的解读和研究。其实TNF-alpha诱导的死亡可能是程序化坏死,是一种全新的死亡形式,这一领域也有可能获得诺贝奖,贡献最大的包括袁钧瑛、王晓东和韩家淮等华人科学家,值得期待。所以说诺奖级成果,一般是从基本现象和基本规律入手,这些初期的发现倒不一定就能发表在好杂志上。

PD-1的功能和配体PD-L1的发现就比较复杂了。发现PD-1将近10年后,Honjo等首先报道了PD-1剔除老鼠出现了自身免疫疾病,提示了PD-1的免疫抑制功能(6)。在此期间,华人科学家陈列平和哈佛的Freeman GJ几乎同时独立地克隆了PD-L1。陈列平教授的文章发表比Freeman的早了10个月,但专利申请却晚了3个月。1999年12月份,陈教授实验室首先在《Nature Medicine》上报道了B7家族的第三个共刺激分子,命名为B7-H1,即是后来的PD-L1(7)。当时报道的B7-H1的功能是刺激T细胞的增殖和IL-10的分泌。有人说这把PD-L1的功能搞错了,其实共刺激只是针对T细胞的反应,T细胞反应可以是刺激性,也可以是抑制性。而且文章中明确指出了B7-H1可能参与免疫负调控。Freeman也是从研究B7分子入手,发现新的分子后,从结构的类似性,联想到有可能是PD-1的配体,并开展了与Honjo和另外一个科学家Clive Wood的合作,研究成果于2000年10月份发表在《J. Exp. Med.》上(8)。文章明确了PD-1和PD-L1的关系,以及免疫负调控的功能。虽然没有实质性试验,但在讨论部分提出了应用于肿瘤治疗的前景。这篇文章Freeman与其他两人并列第一作者,Honjo和Clive Wood是共同senior作者,通讯地址只有Honjo。如果按照学术界惯例,看重通讯作者,Honjo完成了PD-1分子、功能和配体的原创性发现,获奖理所当然。但从专利申请来看,Freeman是他们PD-L1这部分工作的主要贡献者。

桥接原始发现和药物开发之间的距离,陈列平教授做出了与Allison类似的贡献。在2002年8月份发表的文章中,首次报道了B7-H1(PD-L1)在肿瘤细胞中高度表达,并受INF-gamma的调控(9)。肿瘤细胞表达的B7-H1增加T细胞凋亡,可能是肿瘤免疫逃逸的机制。更重要的是,在动物模型上证实了PD-L1单抗的肿瘤治疗效果。令人遗憾的是,当时在解释B7-H1参与免疫逃逸机制时,文章多次与PD-1做了切割,认为主要是通过其它受体起的作用,这也可能是这项工作的重大意义没有得到一致认可的重要原因。而且,Honjo等虽然没有发表文章,但早在2002年6月就申请了一系列专利,保护了通过干扰PD-1/PD-L1通路治疗肿瘤的方法。从2002年起,Honjo 和Nagahiro Minato一起发表了多篇PD-1/PD-L1肿瘤免疫疗法的文章,并预测了这种疗法比CTLA-4要更加安全有效。这些工作的通讯作者主要是Minato。从上可以看出,成就Honjo诺贝奖的主要是陈列平,Freeman和Minato等科学家。但从药物开发来看,PD-1抗肿瘤的核心专利来自Honjo,以此为基础,与Korman,以及Ono、Medarex和BMS等公司合作开发了nivolumab(Opdivo)这一划时代重磅炸弹。而且,日本人精明地使用了几个专利策略,比如间接地保护了PD-1单抗的结合域和方法,以至于后来MSD的Keytruda也落入其专利覆盖范围,上市后需要支付数亿美金的专利使用费。

结语

关于肿瘤免疫疗法的科学贡献从学术上看确实比较复杂,但从工业界的角度出发,只认专利,哪怕是早一天,也是有和无的区别。当前,几个重磅免疫药物的基础专利主要来自Allison、Honjo和Freeman。Freeman关于PD-L1的专利申请的比较早,而且保护得不太全面,特别是对单抗的系列没有太多的权利要求,但其方法专利仍然被罗氏等开发PD-L1药物的大公司使用。再考虑到个人在免疫领域的贡献,比如Allison对TCR的贡献、Honjo对B细胞免疫的贡献,今年诺奖颁给这两个人基本客观公正。至于诺奖是给原创性发现还是应该给实际应用,这就取决于诺奖委员会的想法了,人家到底是裁判员。但今年的第三个位置空缺,确实令人遗憾,为这一领域做出重要贡献的科学家实在太多,其中最突出的就有华人学者陈列平教授,完全有资格获奖。中国生物医药的基础研究发展非常快,有望在不远的将来冲刺诺奖。但值得注意的是,生命科学发现只有转化成治疗手段,才能被快速认可。而在这一过程中,知识产权至关重要,只有形成专利,资本和公司才会大规模投入开发并最终完成转化

参考文献

  1. A new member of the immunoglobulin superfamily–CTLA-4.Nature.328(6127): 267

  2. CTLA-4 is a second receptor forthe B cell activation antigen B7. J Exp Med. 1991 Sep 1;174(3):561-9

  3. CTLA-4 can function as anegative regulator of T cell activation. Immunity. 1994 Aug;1(5):405-13

  4. Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science. 1996 Mar 22;271(5256):1734-6

  5. Induced expression of PD-1, anovel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death.The EMBO Journal vol. 1 1 no. 1 1 pp.3887 – 3895, 1992

  6. Development of Lupus-like Autoimmune Diseases by Disruption of the PD-1 Gene Encoding an ITIM Motif-Carrying Immunoreceptor. Immunity, Vol. 11, 141–151, August, 1999

  7. B7-H1, a third member of the B7family, co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion. Nature Medicine. 1999, 5(12), 1365

  8. Engagement of the PD-1 Immunoinhibitory Receptor by a Novel B7 Family Member Leads to Negative Regulation of Lymphocyte Activation. J. Exp. Med. Volume 192, Number 7, October 2, 2000 1027–1034

  9. Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion. Nature Medicine. 2002, 8, 793

  10. 图片来源:网络。版权归拥有者。衷心感谢!

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