谢雨礼博士 | AMG 510只是攻克RAS的一小步

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谢雨礼博士

2019年中秋节

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引子

回顾今年的行业热点,小分子药物的热度在免疫疗法的喧嚣过后似乎有所回升,其中最大的亮点就是安进公司的KRAS G12C小分子抑制剂AMG 510ASCO后,9月中旬安进在巴塞罗那的WCLC大会上更新了AMG 510的一期临床数据:携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌病人中,960mg高剂量组ORR达到54%,疾病控制率100%,未见明显毒副反应。考虑到这些病人都是经过重度治疗的,这个数据算是比较靓丽的。其实业界感到兴奋,可能并不是因为这个数据有多好,而是RAS这个被认为不可成药的致癌基因之王,经过30年努力,其直接抑制剂第一次接近成功。

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图1:AMG 510与KRAS G12C复合物结构

RAS是第一个被发现的人类肿瘤基因(oncogene)

为什么RAS在肿瘤中这么重要?这可能还得从肿瘤生物学的起源说起。19世纪末,巴斯德等巨匠的研究让现代医学在抗感染领域获得巨大成功。1876年,一个俄罗斯人成功地将肿瘤组织从一只狗移植到另外一只狗。1908年,两个丹麦科学家发现母鸡白血病细胞中的提取物可以让其它鸟类感染白血病。这些观察和研究让人们相信肿瘤也是病毒所致的传染病。1910年,洛克菲勒研究所的Peyton Rous从一只来自纽约长岛的母鸡中发现了第一个肿瘤病毒Roussarcoma virus(RSV, 劳氏肉瘤病毒)。此后,一系列导致动物肿瘤的RNA和DNA病毒相继被发现。致病机理也得到了合理地解释:这些病毒(RNA病毒通过逆转录酶)可以将肿瘤基因整合到被感染的宿主细胞中,诱导恶变并维持肿瘤细胞的无限分裂。发现RSV的Peyton Rous和发现RNA病毒逆转录酶的Howard Temin分别获得1966年和1975年的诺贝尔生理医学奖。至此,人们深信肿瘤是一种病毒导致的疾病。

直到1974年,UCSF的J. Michael Bishop和他的博士后Harold Varmus通过DNA探针意外发现未被感染的正常细胞中也存在此前RSV病毒中发现的肿瘤基因src。原来肿瘤基因早就存在于宿主的基因组当中,远古时期,病毒从宿主细胞中获得这些基因片段并加以改造,也就是说病毒所携带的肿瘤基因其实来自我们自身。这些发现打开了以基因变异为基础的现代肿瘤生物学的大门。Bishop和Varmus也因此在1989年获得了该领域的第三个诺贝尔奖

Harvey和Kirsten等人在60年代分别发现了类似于RSV的逆转录病毒携带的老鼠肿瘤基因HRAS和KRAS(1,2)。1982年,Weinberg等实验室在人类膀胱癌细胞T24/EJ中也发现了HRAS,使得RAS成为第一个被发现的人类肿瘤基因(3)。50多年过去后,RAS基因被发现是肿瘤中最常见的突变基因之一,30%的肿瘤携带RAS变异,如果算上RAS调控因子和信号通路上下游的变异,几乎覆盖所有肿瘤,RAS变异每年造成一百万以上的病人死亡,无愧是肿瘤基因之王。这也令人非常好奇,RAS到底具有什么神奇功能,令肿瘤细胞如此依赖?

RAS与肿瘤抑制基因pRb和p53一起成为肿瘤领域难以攻克的高地

谈到RAS的致癌功能,又要提起肿瘤发生机制的主要假说SMT(Somatic Mutation Theory)。该理论认为肿瘤来源于正常细胞,基因突变的驱动下,获得生存优势,不断进行适者生存的进化,最后演变成具有基因组不稳定、无限增殖和抗凋亡等十大标志的肿瘤细胞。这十大标志或者说能力都服务于肿瘤细胞的唯一目标:无限复制而获得永生。细胞的复制开始于休止期(G0),接收生长因子信号的刺激后,启动分为四个阶段(G1、S、G2和M)的细胞分裂周期。在这个周期中,母细胞一分为二,复制基因并均等地分配给两个子细胞。肿瘤基因突变或者异常可以驱动生长因子信号失控,造成细胞不受控制的生长和分裂。如图2所示,RAS处于各种信号通路的中枢位置,下游控制的通路包括Raf、PI3K和RalGDS等。RAS在分子水平上可以调控蛋白质的合成、基因转录等过程;细胞水平上影响细胞形状、生长、分化、凋亡、转移等等。生长因子受体EGFRFGFR,以及转录因子Myc的变异也能驱动肿瘤的形成,RAS既可以在这些肿瘤基因的下游传递放大信号,也可以反馈增强它们的致癌功能。

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图2:RAS的调控及信号通路(Cancer Cell 2014,25,272)

如果肿瘤基因突变就轻易导致肿瘤,物种进化就不会保留它们。事实上,肿瘤的发生还需要对抗肿瘤抑制基因的作用。正常细胞的生长、分裂和增殖是由复杂信号网络所严格控制的。比如细胞周期中,遗传物质复制出错就可能被中止分裂。细胞周期中有一个重要节点叫做限制点(R point),处于G1期的中后段,细胞分裂一旦越过R点,就无法停止,即使没有生长因子的存在,细胞分裂也会进行到底。控制这个R点的关键基因叫做pRb。在CDK/Cyclin的调控下,磷酸化的pRb通过控制转录因子E2F决定细胞周期是否可以越过R点。pRb是限制细胞不正常分裂的最重要的检查点,自然也是至关重要的肿瘤抑制基因。与RAS一样,几乎所有肿瘤中,pRb的正常功能一定程度被干扰。另一个与pRb同等重要的肿瘤抑制基因是监控细胞健康状态的转录因子p53。正常细胞一旦受到破坏,p53会中止细胞的生长和分裂,启动修复机器,如果无法修复则启动细胞凋亡程序。生长因子失控或者是pRb功能缺失,也会导致p53介导的凋亡。大量突变和功能异常的肿瘤细胞如果希望永生,必须摆脱p53的控制,因此p53的loss-of-funtion突变出现在三分之一的肿瘤之中,加上其相关通路的异常也是几乎覆盖100%的肿瘤。

这样,RAS过度激活以及pRb和p53功能丧失成为导致肿瘤的三座大山,它们是目前发现的肿瘤中突变最多的三个基因。这也说明它们处于肿瘤细胞信号网络的最关键节点上。广义上说,绝大多数靶向药物的靶点都处于这三个基因调节的信号通路中,比如EGFR、Braf、MEKERK、PI3K、Akt、mTor、CDK4/6、Parp、TGF-beta、Bcl-2和Mdm2等等。俗话说擒贼先擒王,十分遗憾目前还没有直接靶向这三个靶点的药物出现。从生物学的角度上看,pRb和p53是肿瘤抑制基因,功能异常经常体现在蛋白缺失或者功能被抑制,难以用药物进行干预。近年来,也有人尝试用小分子纠正变异p53的构象,恢复其野生型的功能。相关药物APR-246和COTI-2已进入临床研究,但进展缓慢,有效性仍未得到验证。乍一看,RAS相对于pRb和p53,作为异常激活的肿瘤基因,是更加理想的药物靶点。事与愿违,经过多年的探索,RAS被认为是不可成药靶点,攻克RAS成为制药界的哥德巴赫猜想。

RAS蛋白的结构、工作原理和调控机制

为什么RAS长期以来被认为不可成药?这要从其结构,工作原理和调控机制说起。RAS主要有三个亚型HRAS、KRAS和NRAS,其中KRAS通过RNA剪接又表达两个不同的蛋白KRAS4A和KRAS4B。RAS蛋白是一种21kDa大小,位于细胞膜上的,拥有GTPase酶活性的鸟嘌呤核苷结合蛋白。如图2所示,RAS是GDP/GTP循环控制的二进制分子开关:GDP结合时处于“关”的状态,而GTP结合则代表“开”的状态。没有刺激信号时,这种关开状态的转换非常缓慢。接收到信号后,鸟苷酸交换因子GEFs被招募到细胞膜上与RAS结合并释放GDP。由于细胞中GTP的浓度远高于GDP,RAS蛋白迅速结合GTP,招募其下游信号通路的效应蛋白进入“开“的状态。在GAPs(GTPase activating protein)的作用下,RAS的GTPase的活性被提高上千倍,其结合的GTP被水解成GDP,RAS重新进入GDP结合的“关”的状态,从而完成一个完整的循环。

RAS分子开关的结构基础也得到了很好地阐释。RAS蛋白1-166个氨基酸组成G-domain,这个结构域在各亚型中高度保守,余下的23-24个氨基酸组成高度可变区(HVR)。D-domain带有RAS的核苷酸结合口袋,包括P-loop(残基10-17),Switch I(残基30-38)和Switch II(残基60-67)等区域。从其名字可以判断,Switch I 和 II是RAS功能切换的关键。如图3所示,GTP结合的活性状态时,GTP分子中Gamma位磷酸分别与Switch I的T35和Switch II的G60形成氢键,像弹簧一样将它们拉在一起。一旦GTP被水解,Gamma位磷酸被水解掉,Switch I和II被分开,回到GDP结合的非活性构象。

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图3:RAS蛋白GDP/GTP循环(Cell 170, June29, 2017)

从上述描述可以看出GTP水解是淬灭RAS活性的关键步骤。不难想象,如果基因突变抑制了GTP水解,RAS蛋白将被锁在激活状态。正因为如此,RAS最常见的突变就发生在G12、G13和Q61三个位置。前面提到RAS高效水解GTP需要GAP蛋白参与,GAP与RAS结合后,将一个精氨酸(arginine)残基伸到催化位点,协助水解,这个残基被称作精氨酸手指(arginine finger)。结构生物学研究表明,除了脯氨酸,G12或G13替换成任何氨基酸,立体位阻将阻碍精氨酸手指进入催化位点。Q61则是直接参与水解过程,协助定位一个水分子,稳定水解反应的过渡态。其它突变还有与GDP结合相关的氨基酸如A146。比较有意思的是,虽然各个亚型的D-domain和功能高度类似,但肿瘤中发现的RAS突变主要集中在KRAS(85%),NRAS(12%)次之,HRAS(3%)最少(图4)。最近的研究也许提供了部分解释,他们发现KRAS4B而不是其它亚型通过HVR区域与calmodulin结合,从而抑制非经典Wnt通路,有利于保持肿瘤细胞的干性状态(4)。

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图4:KRAS基因突变(Semin Cancer Biol. 2019Jun 27)
RAS的不可成药性和药物开发的探索

言归正传,为什么RAS难以成药呢?首先,RAS各个亚型的D-domain高度类似,直接靶向RAS很难达到高度选择性;第二,小分子药物最常见的是抑制酶的活性,但RAS比较特殊,GTP水解酶与其功能反相关,需要开发酶的激活剂;第三,药物分子无法与底物竞争,因为RAS与GTP的亲和力常数达到皮摩尔(picomolar)级别,而细胞中GTP的浓度高达0.5mM;第四,除了不可逾越的核苷酸口袋,RAS蛋白其它地方缺乏有利于小分子结合的口袋;第五,RAS的调控和功能执行都是通过蛋白-蛋白的相互作用实现的,很难通过小分子干预。这些蛋白相互作用发生在细胞膜内,单抗大分子难以触及。

因为这些原因,制药界早期将注意力转移到RAS的高度可变区(HVR)。HVR是RAS用来定位细胞膜的区域,末端包含CAAX系列。RAS蛋白合成后,要进行一系列修饰才能进入细胞膜。CAAX系列的Cys被异戊烯化(prenylation)后,AAX被转化酶RCE1切除,最后Cys的羧基被甲基转移酶ICMT所甲基化。细胞膜定位对于RAS的功能至关重要,其调节蛋白如GEFs、GAPs以及各种效应蛋白都依赖细胞膜移位(translocation)进行调控。让人没想到的是,抑制RCE1和ICMT有时反而促进肿瘤的发生,原因还不太清楚。其实抑制RAS通路的某个环节造成反向激活(paradoxical activation)还比较常见,比如Raf和MEK抑制剂中都发现了类似的现象,这也是RAS药物开发的一个难点。

开发RAS异戊烯化抑制剂的探索就要曲折得多。早在1989年,美国西南医学中心的科学家就发现法尼基转移酶(FT)介导的异戊烯化是RAS活性所必须的(5)。FT抑制剂对RAS变异肿瘤有效且安全性可接受。基于这些研究,FT抑制剂被推上了临床,但临床结果不理想,对于占大多数的KRAS和NRAS病人无效。回头分析,这里有一个“坑“当时被忽视了。前面提到,HRAS是第一个被发现的RAS肿瘤基因,FT抑制剂早期工作都是基于HRAS突变展开的。不幸的是,RAS亚型的异戊烯化有所差异。FT被抑制后,KRAS和NRAS能够通过GGTase 1异戊烯化所弥补,而HRAS却不能(6)。这样,FT和GGTase1抑制剂联用才能有效抑制KRAS和NRAS突变的肿瘤,但也容易产生不可耐受的毒副反应。目前,FT抑制剂用于HRAS突变的病人仍在进行临床研究。9月份,Kura公布了FT抑制剂tipifarnib的一个临床结果:在13名携带HRAS突变的难治或是复发的膀胱癌病人中,ORR达到38%。异戊烯结合蛋白PDEδ是RAS细胞内外膜之间穿梭运输的重要伴侣蛋白。2013年德国马克斯-普朗克研究所的科学家报道了第一个KRAS-PDEδ蛋白相互作用的小分子抑制剂Deltrasin(7),随后又报道了毒性更小的Deltazinone(8),这些化合物可以有效抑制KRAS驱动的胰腺癌。这一靶点迅速成为RAS药物研究的热点,但还未有临床研究数据报道。
干预RAS细胞膜定位的药物开发至少目前来看还不算成功。近年来,随着共价、变构、蛋白蛋白相互作用、PROTAC等小分子新技术的发展,RAS直接抑制剂又回到了人们的视野。1997年Schering-Plough报道了第一个直接抑制RAS的小分子化合物(9)。此后大量RAS抑制剂被相继报道,包括合成小分子、天然产物和多肽模拟分子,这些分子主要靶向RAS核苷酸交换,RAS-SOS和RAS-Raf相互作用等(10)。还有Sulindac和Rigosertib等老药或临床化合物也发现直接作用于RAS。这些早期工作中,最受关注的是RAS-SOS抑制剂。SOS是最常见的GEF,如前所述,抑制GEF干扰GTP的结合。基因泰克2012年报道了通过NMR技术和Fragment-based技术发现的RAS-SOS小分子抑制剂DCAI,但这些化合物活性不高(11),而且随后的研究发现RAS-SOS抑制剂也存在负反馈激活的问题(12)。2019年,Bayer报道了一类通过双向筛选获得的KRAS G12C-SOS1抑制剂,稳定KRAS-SOS1复合物同时抑制SOS1活性,活性达到纳摩尔级别,且可以与G12C抑制剂联用(13)。
KRAS G12C抑制剂的开发

早期报道的RAS抑制剂由于各种原因都没有继续开发,这也是RAS得到“不可成药“这个名声的主要原因。精准医学兴起后,药物开发更加强调靶向肿瘤细胞特有的变异。RAS具有重要的生理功能,KRAS生殖突变的老鼠不能成活。RAS调节因子变异造成一组统称为RASopathy的罕见病,仅NF1(GAP蛋白)变异,全球就超过10万病人。因此,避开正常细胞,特异性靶向肿瘤细胞RAS变异可能带来较少的副作用。然而,前面提到RAS变异主要是G12、G13和Q61三个位点,可逆竞争性的小分子药物要区分野生型和变异蛋白的结合口袋非常困难,更别提RAS蛋白上就没有什么适合小分子结合的口袋。EGFR和BTK等基于色氨酸(Cys)共价结合的不可逆抑制剂的成功,让KRAS G12C脱颖而出成为RAS变异的理想靶点。首先,G12C是第三大常见的RAS变异,特别是在非小细胞肺癌和肠癌中排在第一位,每年新发G12C肿瘤病人接近3万人;其次,变异产生的Cys可以成为不可逆抑制剂进攻的目标,减少对结合口袋的依赖;第三,Cys不可逆抑制剂已经证明可以获得相对较高的特异性;最后,G12C位于SWI、SWII以及P-loop三方交界的区域,抑制G12C可能对RAS构象和活性产生重要影响。2013年UCSF的Shokat实验室在《Nature》上报道了通过“Tethering”技术发现的第一个G12C抑制剂(14)。“Tethering”技术由同在UCSF的WellsJames教授开发,基本原理就是针对含有Cys的靶点,利用双硫键的小分子碎片库进行筛选(15)。双硫键与Cys的SH发生交换后,小分子碎片就会通过Cys连接在蛋白上。这些悬挂在蛋白上的Cys很容易被随后的还原处理所清除,而那些在Cys附近找到结合口袋躲避的碎片就会生存下来。筛选了480个双硫化合物后,Shokat等人找到了两个Hits,其中一个就是图5所示的6H05。随后开发这个项目的Wellspring公司进行了一系列优化,得到更为有效的先导化合物ARS-853。详细研究发现,这类化合物只能作用于GDP结合的RAS,化合物与G12C共价连接在Switch II下面诱导了一个此前不存在的变构口袋S-IIP。这造成了两个后果:1)RAS与GDP的亲和力增加,不易转向GTP构象;2)抑制了GEF催化的核苷酸交换。简单地说就是将RAS锁在了非活性状态。新的G12C抑制剂在体内外肿瘤模型上都展现了很好的剂量关系和可预测的在靶活性。
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图5:第一个KRAS G12C抑制剂的发现(根据文献14插图编辑
对于制药公司来说,原创研究到此就基本够了。但细细思考,还是有些让人不解的地方。第一个就是,肿瘤细胞中变异的RAS主要以GTP结合的激活状态存在,而这些G12C抑制剂只能靶向GDP结合的KRAS;第二个疑问是,共价抑制剂首先要与靶点有较强的结合,才能特异地与目标位置的Cys快速反应;而G12C抑制剂与S-IIP口袋结合比较弱而且是事后诱导的。对于第一个问题,纽约MSKCC的Neal Rosen教授2016年在《Science》上发表文章,提出了一个“Trapping“的作用机制(16)。他们认为KRASG12C类似于野生型,也存在GTP/GDP循环,因为G12C内在的GTPase活性并没有下降。因此,RAS突变不是原来认为的一直处于完全锁死的激活状态,而是一种在接收刺激信号后”hyperactive”的状态。这样,G12C抑制剂不断将RAS蛋白trap在GDP状态而消耗GTP结合的RAS。这实际上是一个平衡反应,因此这类抑制剂需要较长的作用时间。这个发现对G12C抑制剂的临床应用是有重要指导意义的。因为药物的作用是拉动一个平衡反应,也许需要较大的剂量,对于药物的安全性要求比较高。另外,RAS突变仍有GTP/GDP循环,也就是仍然受到各种信号的调控,这样为G12C抑制剂与其它药物如EGFR抑制剂的联用提供了可能。

对于第二个问题,2018年,Wellspring Biosciences的科学家发表了一项详细研究(17)。文章认为G12C抑制剂与传统的共价抑制剂不同,他们与Cys的结合不是亲合力驱动的,而是由化合物与Cys的高反应性驱动的。令人费解的是,这些化合物以及G12C中的Cys,内在的反应性都很低,这也是为什么这类化合物的特异性非常好的原因。那问题是,这个特异的高反应性从哪里来的?晶体结构显示,是因为G12C附近的赖氨酸Lys16质子化后,可以稳定Cys共价反应的过渡态,起到自催化的作用(图6)。另外,由于GTP的gamma位磷酸可以干预Lys16的作用,可能是G12C抑制剂只能作用于GDP结合的RAS的原因之一。比较有意思的是,基于GDP结构设计的,以结合力驱动的G12C共价抑制剂比如SML-8-73-1系列反而没有取得理想的效果(18)。这个案例显示,一个非常浅、动态的临时诱导的结合口袋,虽然无法为小分子提供足够的亲和力,也能通过“高反应性”驱动的共价抑制剂有效抑制,这为小分子共价抑制剂在其它所谓“不可成药”靶点的应用提供了无限的遐想。

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图6:G12C抑制剂与Cys共价反应的自催化机理(文献17)

RAS抑制剂巨大的商业前景、G12C扎实的基础研究和有说服力的前期数据,在制药界激发了一股开发G12C抑制剂的热潮,几乎每个月都有新的专利公开。进展最快的就是已经公开一期临床数据的安进,Wellspring和Mirati等公司的产品也已进入临床。其它大公司比如Pfizer、AZ都在跟进,国内的fast-follow也是争先恐后。由于篇幅有限,me-too开发和结构改造方面的进展就不在这里赘述。

G12C抑制剂开发的潜在风险

KRAS G12C抑制剂的初步成功,无疑是令人兴奋的。让人们重新认识了RAS生物学,发现RAS突变不是持续激活,而是“hyperactive”。化学上展示了小分子共价抑制剂既可以通过亲和力驱动,也可以是反应性驱动,为这类药物的应用拓展了空间。但RAS还有太多的未解之谜和挑战,AMG 510的成功只是攻克RAS难题的一小步。即使是G12C抑制剂,还有许多未知的东西,给其开发前景带来不确定性。1)前面已经提到,由于化合物作用于平衡反应,可能需要较大剂量,AMG 510就是在高剂量组效果比较好,这对药物的安全性要求比较高;2)另外,肿瘤进展的各个阶段的DNA分析发现,KRAS变异在肺腺癌和胰腺癌肿瘤内部异质性较小,而在肺鳞癌和肠癌中KRAS变异出现较晚,含有KRAS突变的肿瘤细胞可能只是其中的一个“亚克隆”(19,20)。这预示RAS变异对药物的敏感度可能与肿瘤类型高度有关。AMG 510目前来看在肠癌中的临床效果比较差,似乎验证了这些基础研究的结果;3)分子靶向药物出现耐药被认为是难以避免的。AMG 510作为KRAS直接抑制剂,刚开始临床研究,是不是容易耐药还难以判断。不过,安进公开的临床数据显示,在15周时间内11名PR病人已有2名发生疾病进展,其中1人死亡(图7)。这也许是为什么AMG510一期数据公开后,安进的股票没涨反而是下跌。基础研究给出的信号也不太好。比如,体外试验发现肿瘤细胞对KRAS变异的依赖程度与细胞的生长条件高度相关,3D培养的细胞对G12C抑制剂的敏感程度大于2D培养。这让人担心肿瘤微环境的调整即可轻松摆脱对KRAS的依赖。2014年一篇《Cell》文章的研究显示,胰腺癌细胞通过激活Yap1,可以克服对KRAS依赖(21);4)还有就是RAS是否存在二聚或者多聚的情况在学术界还有较大争议,但这也可算作机制不明确的风险。RAS通路的RAF蛋白就是通过二聚产生抑制剂诱导的反向激活。

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图7:AMG 510的I期临床数据

RAS药物开发的展望

1)首先,考虑靶向其它RAS突变,比如最常见的G12D和G12V。因为这类蛋白缺乏合适的Cys或者其它非天生的可共价结合的氨基酸,要取得足够的活性和选择性比较困难。BI今年8月份报道了一个纳摩尔活性的结合在Switch区域的非共价抑制剂BI-2852(22)。机制上不同于G12C抑制剂,这个化合物可以同时抑制活性和非活性状态RAS,且不限于G12C。令人遗憾的是,细胞测试上活性不高,而且出现了类似于BRAF抑制剂的反向激活的老问题;2)另外,药物联用是克服耐药和提高疗效的一个常用办法。临床前研究表明,KRAS变异对肿瘤免疫疗法比较敏感,特别是P53共变异的病人。AMG510与PD-1单抗联用的临床研究即将展开,让我们拭目以待。KRAS抑制剂与RAS通路上其它药物的联用也值得探索,比如EGFR、BRAF、MEK、PI3K,以及SHP2抑制剂,等等;3)寻找与RAS变异合成致死的药物,最近的例子有XPO1抑制剂和铁死亡诱导剂等;4)随着新技术的发展,人们也将眼光转向了其它非小分子药物形式,比如siRNA(23)、细胞内单抗碎片(24)等。用于RAS蛋白降解的PROTAC也有不少专利公开。这些研究都是很好的尝试,但离真正的临床应用还有很长的路。比较有意思的是,细胞治疗的权威Rosenberg教授最近在《NEJM》上报道了一例针对KRAS G12D的TIL疗法。经过G12D特异和HLA-C*8:02等位基因限制的T细胞治疗,一个50岁的带有肺转移的女性肠癌患者取得了9个月的PR。然而,HLA-C*8:02的广泛性如何还有争议,有专家认为非常罕见。

结语

新药难觅的今天,RAS直接抑制剂的突破,哪怕是一小步,也让人无比欣慰。中国创新药这两年经历了比较大的起伏,向原创新药转型的呼声日益高涨。KRAS G12C抑制剂的开发也许能给我们稍许启示。基础研究确实是原创新药的基础,但能否,多长时间能导致新药的发现却未可知。RAS从60年代发现,经历了50多年,其中对其生物学有贡献的基础研究数以千计,作为一个潜在的靶点是十分明了的事情,但直到2013年,Shokat实验室才找到了第一个具有成药性的直接抑制剂。Shokat的大胆尝试很重要,但我认为突破的关键是其UCSF同事Wells James教授开发的“Tethering“技术。这个技术2000年发表后,一直默默无闻,看似没有什么用处。这说明药物创新的生态环境多么重要,不是单打独斗可以实现的。从商业的角度上看,Shokat帮助建立的Wellspring公司应该是原创,但是很快被fast-follow的安进公司超越,大概率AMG 510将成为第一个上市的G12C抑制剂。所以,在中国新药研发转型的关键时期,各方应该静下心来做自己擅长的事情,无论是基础研究、me-too还是原创,营造药物创新良好的生态。真正的原创新药可能没有什么路径,也没有什么时间表,事情做好了,就水到渠成了。

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谢雨礼博士

谢雨礼博士,苏州偶领生物医药有限公司创始人,总经理,毕业于南开大学化学系,获得中国科学院上海药物研究所的博士学位,在哥伦比亚大学从事博士后研究工作。在美期间,谢博士曾在哥伦比亚大学医学院与默沙东公司合作的联合实验室从事新药研发工作。回国后先后在扬子江药业、日本大冢和药明康德任职,从事立项、研发和项目管理以及运营和市场情报工作。2017年4月份起创业,创办苏州偶领生物医药有限公司,致力于创新化药的研究和开发。
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28.阿片镇痛药物: 军科院的遗憾和扬子江的奇迹(2017-03-04)

27.《雨里:小分子药物发现的新技术和新思维》更新文章下载 | 附更正信息(2017-01-08)

26.雨里:小分子药物发现的新技术和新思维(2017-01-06)

25.雨里:阿尔茨海默病百年黑暗中“闪烁”的曙光(2016-12-14)

24.雨里:老年痴呆和肿瘤领域的理论之争(2016-11-28)

23.雨里:中国药物创新不能好高骛远(2016-11-03)

22.中国的原创新药已在灯火阑珊之处(2016-09-16)

21.西药中的“君臣佐使”(2016-09-04)

20.RecentCFDA Reforms And Their Impact(2016-07-13)

19.新型给药系统的研发策略(78页PPT,免费下载)(2016-06-22)

18.精准医疗的投资机会(更新版83页PPT)(2016-05-25)

17.对风险投资、生命规律和社会良知的感悟─读陈乐宗先生CABS方瑞贤生命科学奖演讲有感(2016-05-12)

16.精准医疗的投资机会(2016-05-06)

15.通过临床核查只是万里长征的一小步(2016-04-10)

14.360度看2类改良型新药(2016-04-05)

13. 新药研发和投资的新思维-“Me-too”中的原创(2016-02-22)

12.肿瘤免疫疗法的下一波机会在哪里?(2016-01-28)

11.这款头套可以终结中国神药吗?顺便谈谈其对创新的启发(2016-01-11)

10.2015年制药界的这些事(国内)(2016-01-01)

9.2015年制药界的这些事(国际)(2015-12-20)

8.卡那单抗(canakinumab,Ilaris):治疗罕见病的多面手!(2015-10-19)

7.依库珠单抗 (eculizumab, 商品名Soliris):世界上最昂贵的药物(2015-10-14)

6.永不消失的冰桶挑战:肌萎缩侧索硬化ALS)治疗药物简介(2015-10-13)

5.调节蛋白质相互作用的小分子:罕见病药物 Vyndaqel(2015-10-12)

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2.30年磨一剑:罕见病ADPKD治疗药物托伐普坦(2015-09-23)

1.“瓷娃娃”—最常见的儿童罕见病之一(2015-09-22)

发布者:药时代,转载请首先联系contact@drugtimes.cn获得授权

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